プロスタグランジンE2による生理作用の発現機構に関する神経科学的研究

前列腺素E2生理效应机制的神经科学研究

• 批准号: 02J03814
• 负责人: 中村 和弘
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto University (2003-2004)Kansai Medical University (2002)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J03814/
• 关键词: プロスタグランジンE2; 発熱; 体温調節; グルタミン酸; 縫線核; 交感神経系; 神経回路; Vesicular glutamate transporter; プロスタグランジンE_2; 淡蒼縫線核; 心臓・循環機能調節; プロスタグラジンE_2; 発熱誘発メカニズム; EP3受容体; GABA; 自律神経系; 褐色脂肪組織; 視索前野

発熱は脳内で産生されたプロスタグランジン(PG)E2が視索前野と呼ばれる神経核に作用し、それが引き金となって交感神経系が賦活化されることによって起こる。研究代表者はこれまでに、視索前野で生じた発熱シグナルが延髄の淡蒼縫線核吻側部(rRPa)を介して交感神経系の出力神経細胞(交感神経節前神経細胞:SPN)に伝えられることを明らかにした。しかし、発熱シグナルをSPNに伝達するrRPaの神経細胞については存在が想定されているのみで、未だ同定されていない。このrRPaの神経細胞は交感神経の出力を調節する上で重要な役割を果たす、sympathetic premotor neuronであると考えられ、その神経細胞を同定し、特徴を調べることは生体のホメオスタシスを理解する上で重要な知見をもたらすと考えられる。昨年度までに、このsympathetic premotor neuronの投射先と考えられ、SPNが存在する、胸髄の中間外側細胞柱(IML)での興奮性(グルタミン酸作動性)神経終末の分布を調べ、小胞性グルタミン酸輸送体(VGLUT)2とVGLUT3陽性の神経終末がそれぞれ延髄の異なる神経細胞集団からの投射に由来して存在していることを示した。VGLUT2は吻側延髄腹外側野(RVLM)の心臓・血管運動調節性のsympathetic premotor neuronに発現していることが知られていることから、VGLUT2陽性神経終末はRVLMからの投射に由来し、循環機能調節に関与するものと考えられる。一方、VGLUT3陽性神経終末はrRPaを含めた延髄縫線核に起始し、発熱誘発などに関与する可能性が示唆された。そこで今年度はラット延髄縫線核におけるVGLUT3の発現を調べた。その結果、VGLUT3発現神経細胞がrRPaを中心とする延髄縫線核に多数見つかり、PGE2の脳内投与や動物を寒冷暴露することによって、このVGLUT3発現神経細胞が興奮した。神経投射トレーサーを用いた実験から、これらのVGLUT3発現神経細胞がSPNに直接投射していることと、さらにこの経路を介して、褐色脂肪組織や尻尾といった、体温調節器官の制御を行っていることが分かった。さらに、rRPaの神経細胞を興奮させると褐色脂肪組織での熱産生が亢進し、この反応はグルタミン酸受容体のアンタゴニストをIMLに投与することによって消失した。これらの結果から、rRPaを含めた延髄縫線核に存在するVGLUT3発現神経細胞はグルタミン酸作動性であり、SPNを直接調節することで、熱産生や熱放散に関わる交感神経効果器を制御していることが示された。このVGLUT3発現神経細胞は、古くからよく知られてきた循環調節に関わるRVLMのsympathetic premotor neuronとは違い、発熱誘発や体温調節に関わる新規のsympathetic premotor neuronに分類されるものであった。以上の研究成果は、古代からの謎であった発熱の誘発機構を明らかにしただけでなく、生体の基本的な機能である、体温調節の機構購解明にまで寄与するものである。さらには、発熱症状や自律神経失調症状を伴う様々な疾患に対する医薬品や治療法の開発にもつながるものである。

The heat is produced in the brain and the sympathetic nervous system is activated. The study representative expressed his concern about the development of the sympathetic nervous system in the rostral region (rRPa) of the nucleus of the pale suture (rRPa). RPa's neurons are not isolated from the brain, but are isolated from the brain. The rRPa neurons are important for regulating the sympathetic nervous system output. The sympathetic premotor neuron is important for regulating the physiological characteristics of the rRPa neurons. In the past year, the projection of these sympathetic premotor neurons has been investigated first, SPN exists, excitatory (acid-activated) distribution of neuroterminals in the medial lateral column (IML) of the thorax has been modulated, and VGLUT 2 and VGLUT3 positive neuroterminals have been investigated. VGLUT2-positive neuroterminals in the rostral ventral lateral field (RVLM) are associated with the development of sympathetic premotor neurons in the RVLM and with the regulation of circulatory function. One side, VGLUT3 positive nerve terminal rRPa, including delay line nuclear initiation, heat induction and the possibility of the disease is indicated. This year, the VGLUT3 was released. As a result, VGLUT3 showed that most neurons were excited by RPa, PGE2 and cold exposure in animals. VGLUT3-- In addition, rRPa neurons are excited, and heat production in brown subcutaneous fat is increased, and the reverse reaction occurs when the acid receptor is activated. As a result, rRPa, including the presence of delayed suture nuclei, VGLUT3, shows that the activation of neurotransmitters is regulated directly by SPN, heat generation and heat dissipation, and the inhibition of sympathetic neurotransmitters. VGLUT3 shows that RVLM's sympathetic premotor neuron is related to the regulation of circulation, heat induction and thermoregulation. The above research results provide insight into the mechanisms of heat induction, basic functions of organisms, and mechanisms of thermoregulation. The symptoms of fever and autonomic nervous disorders are associated with the development of medical products and treatments.

项目成果

Fever-inducing sympathetic neural pathways

• DOI: 10.1016/j.jtherbio.2004.08.001
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: JOURNAL OF THERMAL BIOLOGY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Nakamura, K

Mouihate, A., Clerget-Froidevauz, M.S., Nakamura, K., Negishi, M., Wallace, J.L., Pitman, Q.J.: "Suppression of fever at near term is associated with reduced COX-2 protein expression in rat hypothalamus"American Journal of Physiology. 283・3. R800-R805 (20

Mouihate, A.、Clerget-Froidevauz, M.S.、Nakamura, K.、Negishi, M.、Wallace, J.L.、Pitman, Q.J.：“近期发烧抑制与大鼠下丘脑 COX-2 蛋白表达减少有关”美国生理学杂志283・3。

Ishikawa, Y., Katoh, H., Nakamura, K., Mori, K., Negishi, M.: "Developmental changes in expression of small GTPase RhoG mRNA in the rat brain"Molecular Brain Research. 106・1-2. 145-150 (2002)

Ishikawa, Y.、Katoh, H.、Nakamura, K.、Mori, K.、Negishi, M.：“大鼠脑中小 GTPase RhoG mRNA 表达的发育变化”分子脑研究 106・1-2。 145-150 (2002)

Nakamura, K., Wu, S.-X., Fujiyama, F., Okamoto, K., Hioki, H., Kaneko, T: "Independent inputs by VGLUT2- and VGLUT3-positive glutamatergic terminals onto rat sympathetic preganglionic neurons."NeuroReport. 15・3. 431-436 (2004)

Nakamura, K.、Wu, S.-X.、Fujiyama, F.、Okamoto, K.、Hioki, H.、Kaneko, T：“VGLUT2 和 VGLUT3 阳性谷氨酸末端对大鼠交感神经节前神经元的独立输入。 《神经报告》. 15・3. 431-436 (2004)

Yoshida, K., Nakamura, K., Matsumura, K., Kanosue, K., Konig, M., Thiel, H.-J., Boldogkoi, Z., Toth, I., Roth, J., Gerstberger, R., Hubschle, T: "Neurons of the rat preoptic area and the raphe pallidus nucleus innervating the brown adipose tissue express

吉田，K.，中村，K.，松村，K.，鹿末，K.，柯尼格，M.，蒂尔，H.-J.，Boldogkoi，Z.，托特，I.，罗斯，J.，格斯特伯格，