プロスタグランジンE2による生理作用の発現機構に関する神経科学的研究

点击翻译按钮获取中文摘要

発熱は脳内で産生されたプロスタグランジン(PG)E2が視索前野と呼ばれる神経核に作用し、それが引き金となって交感神経系が賦活化されることによって起こる。研究代表者はこれまでに、視索前野で生じた発熱シグナルが延髄の淡蒼縫線核吻側部(rRPa)を介して交感神経系の出力神経細胞(交感神経節前神経細胞:SPN)に伝えられることを明らかにした。しかし、発熱シグナルをSPNに伝達するrRPaの神経細胞については存在が想定されているのみで、未だ同定されていない。このrRPaの神経細胞は交感神経の出力を調節する上で重要な役割を果たす、sympathetic premotor neuronであると考えられ、その神経細胞を同定し、特徴を調べることは生体のホメオスタシスを理解する上で重要な知見をもたらすと考えられる。昨年度までに、このsympathetic premotor neuronの投射先と考えられ、SPNが存在する、胸髄の中間外側細胞柱(IML)での興奮性(グルタミン酸作動性)神経終末の分布を調べ、小胞性グルタミン酸輸送体(VGLUT)2とVGLUT3陽性の神経終末がそれぞれ延髄の異なる神経細胞集団からの投射に由来して存在していることを示した。VGLUT2は吻側延髄腹外側野(RVLM)の心臓・血管運動調節性のsympathetic premotor neuronに発現していることが知られていることから、VGLUT2陽性神経終末はRVLMからの投射に由来し、循環機能調節に関与するものと考えられる。一方、VGLUT3陽性神経終末はrRPaを含めた延髄縫線核に起始し、発熱誘発などに関与する可能性が示唆された。そこで今年度はラット延髄縫線核におけるVGLUT3の発現を調べた。その結果、VGLUT3発現神経細胞がrRPaを中心とする延髄縫線核に多数見つかり、PGE2の脳内投与や動物を寒冷暴露することによって、このVGLUT3発現神経細胞が興奮した。神経投射トレーサーを用いた実験から、これらのVGLUT3発現神経細胞がSPNに直接投射していることと、さらにこの経路を介して、褐色脂肪組織や尻尾といった、体温調節器官の制御を行っていることが分かった。さらに、rRPaの神経細胞を興奮させると褐色脂肪組織での熱産生が亢進し、この反応はグルタミン酸受容体のアンタゴニストをIMLに投与することによって消失した。これらの結果から、rRPaを含めた延髄縫線核に存在するVGLUT3発現神経細胞はグルタミン酸作動性であり、SPNを直接調節することで、熱産生や熱放散に関わる交感神経効果器を制御していることが示された。このVGLUT3発現神経細胞は、古くからよく知られてきた循環調節に関わるRVLMのsympathetic premotor neuronとは違い、発熱誘発や体温調節に関わる新規のsympathetic premotor neuronに分類されるものであった。以上の研究成果は、古代からの謎であった発熱の誘発機構を明らかにしただけでなく、生体の基本的な機能である、体温調節の機構購解明にまで寄与するものである。さらには、発熱症状や自律神経失調症状を伴う様々な疾患に対する医薬品や治療法の開発にもつながるものである。