内因性虚血耐性現象におけるP38MAPキナーゼの作用解明と心保護効果の臨床応用

阐明P38MAP激酶在内源性缺血耐受中的作用及其心脏保护作用的临床应用

• 批准号: 02J04475
• 负责人: 真田 昌爾
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J04475/
• 关键词: ecto-5'-nucleotidase; アデノシン; ROAD試験; Rhoキナーゼ; カテコラミン; プロテインキナーゼA; J-WIND試験; 心保護作用; 一酸化窒素(NO); プロテインキナーゼC

1.ビーグル犬の心臓にて、我々は独自に既知の10000遺伝子を検索できるマイクロアレイシステムを確立した。それを利用して、虚血及びアデノシン投与にてその発現が変化する遺伝子群を検討した。その結果、長時間低灌流や慢性心不全にて有意に増加した遺伝子群の上位に、共にBNPとアデノシン産生酵素ecto-5'-nucleotidaseが存在した。かかるトランスゲニックマウスにて虚血心筋障害が軽減され、また虚血プレコンディショニング現象にてアデノシン産生が増加することは既に報告済である。よってアデノシン自身の心臓における産生が増加することは、心筋梗塞のみならず狭心症や慢性心不全においても心臓保護的である事が強く示唆され、さらにアデノシンの外的投与が心臓保護治療の一手段となることが遺伝子的解析も含めて強く示唆された。2.虚血刺激に対する内因性適応現象である虚血プレコンディショニング現象の心筋梗塞サイズ縮小効果が、細胞内セカンドメッセンジャーP38MAPKのカテコラミンβ受容体自身及びその下流のプロテインキナーゼAの一過性活性化によるホスファターゼ活性低下に伴う短時間活性化によって惹起されている事を証明した。更に一過性虚血刺激によって間歇的に活性化されるPKAにより、長時間虚血中及び再灌流後にRhoキナーゼが遷延性脱活性化を受けることが直接心筋梗塞サイズを縮小する事を見出した。3.臨床的検討においては、KATPチャネル開口剤及びヒトANP製剤をそれぞれ心筋梗塞症例の超急性期に投与する多施設臨床試験(J-WINDスタディー)を、各施設倫理委員会の承認の下に実施しており、現在約750例のエントリーを既に得て、なお進行中である。4.更に慢性心不全における臨床試験(ROAD試験)では、現在まで解析終了した21症例で、対象群との間で有意に運動耐容能の上昇と血清BNP値の低下を認めた。

1. The dog's heart is in the middle of her heart, and I am alone. I know that I am not alone. I know that I am not alone. I know that I am going to make sure that I am standing. This is due to the use of blood deficiency, blood deficiency, and the use of blood, blood and blood. The results showed that in chronic heart failure patients with low perfusion for a long time, there was a significant difference in the presence of the enzyme ecto-5'-nucleotidase in the epistatic subgroup of chronic heart failure patients with low perfusion for a long time. The results showed that there was a significant difference in the expression of ecto-5'-nucleotidase in the subgroup of chronic heart failure patients with chronic heart failure after long-term low perfusion. Please tell me that your heart is damaged by deficiency of blood and blood, and that your heart will be damaged by deficiency of blood. You have to pay attention to your own heart, heart and heart. two。 The stimulation of deficiency blood is caused by internal causes, such as deficiency blood, heart infarction, small fruit, In the cell, there is no significant change in the activity of the P38MAPK receptor beta receptor itself and the low activity of the target cell in the cell with a short-term activation response. In addition, the activation of intermittent PKA induced by sexual virtual blood stimulation, the delayed deactivation of Rho after prolonged virtual blood and after reperfusion were affected by direct cardiac infarction and minor events. 3. During the hyperacute period, the patients were treated with J-WIND treatment, and the construction committee members confirmed that some 750cases were successful and in progress. At present, there are about 750cases of successful heart failure. 4. In patients with chronic heart failure (ROAD), we have analyzed 21 cases of chronic heart failure (CHD). In addition, the patients with chronic heart failure (CHD) have been diagnosed as having a history of chronic heart failure (CHD). At present, 21 cases have been analyzed, and the serum BNP levels have been detected in patients with chronic heart failure.

项目成果

Asakura M, Kitakaze M, Sakata Y, Asanuma H, Sanada S, et al.: "Adenosine-induced cardiac gene expression of ischemic murine hearts revealed by cDNA Array Hybridization"Circ J.. 66・1. 93-96 (2002)

Asakura M、Kitakaze M、Sakata Y、Asanuma H、Sanada S 等：“通过 cDNA 阵列杂交揭示的缺血性小鼠心脏的腺苷诱导心脏基因表达”Circ J.. 66・1 (2002)。

Ogita H, Node K, Sanada S, Mori H, Hori M, Kitakaze M. et al.: "Amelioration of Ischemia-and Reperfusion-induced Myocardial Injury by the Selective Estrogen Receptor Modulator, Raloxifene, in the Canine Heart"J Am Coll Cardiol.. 40・3. 998-1005 (2002)

Ogita H、Node K、Sanada S、Mori H、Hori M、Kitakaze M. 等人：“选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬改善犬心脏缺血和再灌注引起的心肌损伤”J Am Coll心脏.. 40・3.

Kitakaze M, Asanuma H, Node K, Takashima S, Sanada S, et al.: "ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers synergistically increase coronary blood flow in canine ischemic myocardium : Role of bradykinin"J Am Coll Cardiol.. 40・1. 162-166 (2002)

Kitakaze M、Asanuma H、Node K、Takashima S、Sanada S 等：“ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂协同增加犬缺血性心肌中的冠状动脉血流量：缓激肽的作用”J Am Coll Cardiol.. 40・1 162-166（2002）

Sanada S, Kitakaze M.: "Cellular Mechanisms and Signal Transduction of Ischemic Preconditioning : Current Evidence, Clinical Applications and Future Direction"Curr Med Chem.. (In Press).

Sanada S、Kitakaze M.：“缺血预处理的细胞机制和信号转导：当前证据、临床应用和未来方向”Curr Med Chem..（正在出版）。

Sanada S, Kitakaze M.: "Ischemic Preconditioning : Emerging Evidence, Controversy and Translational Trials."Int J Cardiol.. (In Press).

Sanada S，Kitakaze M.：“缺血预处理：新出现的证据、争议和转化试验。”Int J Cardiol..（正在出版）。