内因性虚血耐性現象におけるP38MAPキナーゼの作用解明と心保護効果の臨床応用

1.ビーグル犬の心臓にて、我々は独自に既知の10000遺伝子を検索できるマイクロアレイシステムを確立した。それを利用して、虚血及びアデノシン投与にてその発現が変化する遺伝子群を検討した。その結果、長時間低灌流や慢性心不全にて有意に増加した遺伝子群の上位に、共にBNPとアデノシン産生酵素ecto-5'-nucleotidaseが存在した。かかるトランスゲニックマウスにて虚血心筋障害が軽減され、また虚血プレコンディショニング現象にてアデノシン産生が増加することは既に報告済である。よってアデノシン自身の心臓における産生が増加することは、心筋梗塞のみならず狭心症や慢性心不全においても心臓保護的である事が強く示唆され、さらにアデノシンの外的投与が心臓保護治療の一手段となることが遺伝子的解析も含めて強く示唆された。2.虚血刺激に対する内因性適応現象である虚血プレコンディショニング現象の心筋梗塞サイズ縮小効果が、細胞内セカンドメッセンジャーP38MAPKのカテコラミンβ受容体自身及びその下流のプロテインキナーゼAの一過性活性化によるホスファターゼ活性低下に伴う短時間活性化によって惹起されている事を証明した。更に一過性虚血刺激によって間歇的に活性化されるPKAにより、長時間虚血中及び再灌流後にRhoキナーゼが遷延性脱活性化を受けることが直接心筋梗塞サイズを縮小する事を見出した。3.臨床的検討においては、KATPチャネル開口剤及びヒトANP製剤をそれぞれ心筋梗塞症例の超急性期に投与する多施設臨床試験(J-WINDスタディー)を、各施設倫理委員会の承認の下に実施しており、現在約750例のエントリーを既に得て、なお進行中である。4.更に慢性心不全における臨床試験(ROAD試験)では、現在まで解析終了した21症例で、対象群との間で有意に運動耐容能の上昇と血清BNP値の低下を認めた。

1.ビーグル犬の心臓にて、我々は独自に既知の10000遺伝子を検索できるマイクロアレイシステムを確立した。それを利用して、虚血及びアデノシン投与にてその発現が変化する遺伝子群を検討した。その結果、長時間低灌流や慢性心不全にて有意に増加した遺伝子群の上位に、共にBNPとアデノシン産生酵素ecto-5'-nucleotidaseが存在した。かかるトランスゲニックマウスにて虚血心筋障害が軽減され、また虚血プレコンディショニング現象にてアデノシン産生が増加することは既に報告済である。よってアデノシン自身の心臓における産生が増加することは、心筋梗塞のみならず狭心症や慢性心不全においても心臓保護的である事が強く示唆され、さらにアデノシンの外的投与が心臓保護治療の一手段となることが遺伝子的解析も含めて強く示唆された。2.虚血刺激に対する内因性適応現象である虚血プレコンディショニング現象の心筋梗塞サイズ縮小効果が、細胞内セカンドメッセンジャーP38MAPKのカテコラミンβ受容体自身及びその下流のプロテインキナーゼAの一過性活性化によるホスファターゼ活性低下に伴う短時間活性化によって惹起されている事を証明した。更に一過性虚血刺激によって間歇的に活性化されるPKAにより、長時間虚血中及び再灌流後にRhoキナーゼが遷延性脱活性化を受けることが直接心筋梗塞サイズを縮小する事を見出した。3.臨床的検討においては、KATPチャネル開口剤及びヒトANP製剤をそれぞれ心筋梗塞症例の超急性期に投与する多施設臨床試験(J-WINDスタディー)を、各施設倫理委員会の承認の下に実施しており、現在約750例のエントリーを既に得て、なお進行中である。4.更に慢性心不全における臨床試験(ROAD試験)では、現在まで解析終了した21症例で、対象群との間で有意に運動耐容能の上昇と血清BNP値の低下を認めた。