低酸素誘発性肺高血圧症における肺動脈内皮機能障害および血管肥厚の分子機構
缺氧性肺动脉高压肺动脉内皮功能障碍和血管增厚的分子机制
基本信息
- 批准号:02J08467
- 负责人:
- 金额:$ 1.79万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2002
- 资助国家:日本
- 起止时间:2002 至 2004
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
現在肺高血圧症を含む多くの血管病態に、ウイルスベクターを用いての遺伝子治療法が有効であると考えられ、基礎レベルでの研究が進んでいる。しかしその遺伝子導入効率の低さ、ベクター感染によって誘起される血管壁の炎症が問題となり、現在のところ血管病変に対する遺伝子治療は禁忌である。これらの背景を踏まえ、本年度は、血管内皮細胞をターゲットとした遺伝子導入法の改良について検討した。ウサギ肺動脈組織培養標本を用い、アデノウイルス感染による血管内皮細胞機能障害機構の解析と遺伝子導入に対するDexamethasone (DEX)の作用を検討した。1.5×108-1.5×109 PFU/mlのβ-galactosidase adenovirus vector (β-gal-Ad)を肺動脈組織培養標本に感染させると、β-galは血管内皮細胞において濃度依存的に発現した。しかし、7.5×108 PFU/ml β-galAd感染により内皮依存性弛緩反応障害が観察され、形態観察において内皮細胞はアポトーシスを起こし、内弾性板より剥離していることが観察された。RT-PCRの結果これらの障害は内皮細胞内の炎症(IL-1β、TNFα、IFNα、VCAM-1、ICAM-1 mRNA発現上昇)を伴っていることが分かった。3μM DEXをβ-gal-Ad感染と同時、さらに感染後処置するとサイトカイン発現は抑制され、内皮細胞の形態と機能を維持したままβ-galの発現量は大幅に上昇することが分かった。また人単離血管内皮細胞さらにはラットを用いた個体レベルでの遺伝子導入実験においてもDEXの遺伝子導入率向上効果は確認された以上の成績より、血管内皮細胞には細胞特異的に抗アデノウイルス感染機構が存在し、かつ遺伝子導入効率に抑制をかけていること、さらにDEXは感染による内皮障害を抑制し遺伝子導入効率を有意に上げることがわかった。これら本研究で得られた成果は、肺高血圧を含む様々な血管病態治療の展開だけでなく遺伝子導入効率の改善と言う点から、あらゆる血管基礎研究にも大きく寄与するものと思われる。
At present, pulmonary hypertension contains many vascular pathologies, and its application in gene therapy has been improved. The low rate of gene introduction, the problem of inflammation induced by infection, and the contraindication of gene therapy for vascular diseases This year, we will discuss the improvement of vascular endothelial cell gene introduction method. To investigate the role of dexamethason (DEX) in the analysis of vascular endothelial cell dysfunction mechanisms in lung tissue culture 1.5×108-1.5×109 PFU/ml of β-galactosidase adenovirus vector (β-gal-Ad) was found to be concentration-dependent during infection of pulmonary artery tissue culture. 7.5×108 PFU/ml β-galAd infection results in endothelium-dependent relaxation and inhibition, morphological observation results in endothelial cell apoptosis, and endothelial cell exfoliation results in inhibition. The results of RT-PCR showed that the damage caused inflammation in endothelial cells (increased expression of IL-1β, TNFα, IFNα, VCAM-1, ICAM-1 mRNA) was accompanied by a decrease in inflammation. 3μM DEX can inhibit the development of β-gal and maintain the morphology and function of endothelial cells. The results of the study confirmed that there was a cell-specific anti-virus mechanism in isolated human vascular endothelial cells, and that there was an inhibition of the gene introduction rate. DEX is an infection inhibitor and an infection inhibitor. The results of this study include: pulmonary hypertension, vascular pathology, and the development of treatment; improvement in the rate of gene introduction; and basic vascular research.
项目成果
期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Takahisa Murata: "Decreased Endothelial Nitric-oxide Synthase (eNOS) Activity Resulting from Abnormal Interaction between eNOS and Its Regulatory Proteins in Hypoxia-induced Pulmonary Hypertension"THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 277・46. 44085-44092 (
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- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Vascular endothelium has a local anti-adenovirus vector system and glucocorticoid optimizes its gene transduction
- DOI:10.1161/01.atv.0000174130.75958.b7
- 发表时间:2005-09-01
- 期刊:
- 影响因子:8.7
- 作者:Murata, T;Hori, M;Ozaki, H
- 通讯作者:Ozaki, H
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- DOI:
- 发表时间:2005
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Murata T;Suzuki N;Yamawaki H;Sato K;Hori M;Karaki H;Ozaki H.
- 通讯作者:Ozaki H.
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