肺高血圧症におけるヒト内在性レトロウイルスの肺動脈内皮細胞に対する影響

点击翻译按钮获取中文摘要

【背景】近年、肺動脈性肺高血圧(PAH)患者に於ける循環血液中単球及び肺動脈外膜に浸潤したマクロファージで、ヒト内在性レトロウイルス(HERV)タンパク質が高発現していることが報告された。さらに組み替えHERV蛋白質を用いた動物実験で、HERV蛋白質が肺動脈内皮細胞(PAEC)の炎症性サイトカイン(IL6)を増加させ、ラットの肺高血圧を誘発することが報告された。我々は、PAHに於ける単球由来HERV蛋白質のPAECに対する作用機序について検証を行った。【方法】HERV蛋白質を過剰発現させた単球とPAECを共培養し、細胞表現型、遺伝子発現の変化を評価した。また超遠心分離機により単球培養液に放出されたHERV蛋白質を含有する小胞を単離し、マウスに５週間経静脈投与した。マウスPAECに於ける炎症、内皮間葉転換、肺高血圧の誘発の有無について検証した。また作用機序に関しては、HERV蛋白質の候補受容体(TLR4、MCAM)について、siRNAによるノックダウン実験を用いて検証を行った。【結果】HERV蛋白質を過剰発現させた単球と共培養したPAECは、平滑筋様の形態変化を示し、遺伝子レベルで内皮間葉転換に関連した変化(SNAILの増加、VE-cadherin及びPECAM1の減少、αSMA及びSM22αの増加)を認めた。HERV蛋白質を多量に含有した小胞を投与したマウスでは、PAECの炎症誘発(IL6増加)、内皮間葉転換、肺高血圧が有意に誘発された。TLR4とMCAMをノックダウンしたヒトPAECでは、HERV蛋白質刺激による炎症誘発、内皮間葉転換が抑制された。【結論】単球由来のHERV蛋白質は、受容体(TLR4、MCAM)を介して炎症、内皮間葉転換、肺高血圧を誘導することが示された。新たなPAHの病態解明により、新規治療標的の同定に繋がる可能性がある。