グリア細胞由来の神経栄養因子とその生合成機構の解明

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われわれは、担子菌ケロウジ由来のスカブロニン類を用いて、1321N1ヒトアストロサイトーマ細胞からの神経栄養因子の分泌制御機構の解析を行ったところ、この薬物はプロテインキナーゼC-ζ(PKC-ζ)を活性化し、神経成長因子(NGF)などの生合成を促進させることを明らかにした(Eur.J.Pharmacol.1999,Mol.Pharmacol,2001)。5,19-cyclo-9β,10ξ-androstane-3,17-dione(CAD)は、スカブロニン類と類似した骨格をもつ化合物であることから、スカブロニン類と同様の作用が期待された。そこで、われわれは、in vitroとin vivoの両方の観点から、CADの薬理作用について詳細に検討した。1321N1細胞にCADを処理すると、NGFなどの神経栄養因子の合成、分泌が促進された。また、このCADの作用はPKC阻害薬GF109203Xにより顕著に抑制されたことから、CADの場合もスカブロニン類と同様にPKCの活性化を介しているものと推定された。そこで、各PKCアイソフォームの活性をその細胞膜へのトランスロケーションを指標に解析したところ、CADにより、novel PKCδがアイソフォーム選択的に細胞質画分から膜画分へのトランスロケーションされた。一方、conventional PKCやスカブロンニン類により活性化されるatypical PKCはCADによりその局在が変化しなかった。さらに、in vivoの行動薬理実験において、コリン拮抗薬スコポラミン投与により引き起こされたマウスの学習、記憶障害はCADの脳室内投与により顕著に改善され、この薬物のin vivoでの有効性が示唆された。今後、スカブロンニン類およびCADのより詳細な作用メカニズムを検討するとともに、痴呆症に対する医薬品としての開発を目的とした応用研究へ展開していく予定である。