新しい作用機序を有する天然由来抗痴呆症薬の研究

具有新作用机制的天然来源抗痴呆药物的研究

• 批准号: 18790039
• 负责人: 小原 祐太郎
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790039/
• 关键词: グリア細胞; 神経栄養因子; 神経成長因子(NGF); 神経突起伸展; 痴呆; 1321N1細胞; PC12細胞

われわれは天然界由来の低分子性の神経栄養因子関連化合物を探索し、それらの作用メカニズムを詳細に解明してきた。その結果、担子菌ケロウジ(Sarcodon scabrosus)から単離された新規ジテルペン化合物のスカブロニン類が1321N1ヒトアストロサイトーマからの神経成長因子(NGF)の生合成を促進することを明らかにしてきた。さらに昨年度から今年度にかけて、ケロウジと同属のキノコ(Sarcodoncyrneus)から新たに単離されたシルネイン類およびグラウコピン類の薬理作用をイタリアのMarcotullio博士らのグループと海外共同研究にて検討した。シルネイン類およびグラウコピン類もスカブロニン類と同様にシアタン骨格を有するジテルペン化合物であることから、スカブロニン類と同様の薬理活性を示すことが予想された。実際、1321N1細胞におけるNGF遺伝子の発現レベルを定量すると、すべてのシルネイン類およびグラウコピンCは作用を示した。さらに、これらの化合物群の中でも特にシルネインAは未分化神経細胞のモデルであるPC12細胞の分化をも強く促した。これらの化合物の構造活性相関を検討したところ、C4位のヒドロキル基がPC12細胞の分化に対して、5員環のケトン基、ヒドロキシル基などが1321N1細胞におけるNGFの遺伝子発現に重要なことが示唆された(以上の成果は、Bioorg Med Chem 2007に掲載された)。さらに、われわれはシルネイン類のPC12細胞の神経突起伸展作用の詳細なメカニズムを検討したところ、シルネイン類は低分子量Gタンパク質のRac1の活性を制御し、細胞骨格タンパク質のアクチンの動態を変化させることを明らかにした(これらの成果はLife Sci 2007に掲載された)。

わ れ わ れ は natural world origin の low molecular の god 経 tech students.their ownship を exploring し, raise factor masato even compounds そ れ ら の role メ カ ニ ズ ム を detailed に interpret し て き た. そ の results, a basidiomycete ケ ロ ウ ジ (Sarcodon scabrosus) か ら 単 from さ れ た new rules ジ テ ル ペ ン compound の ス カ ブ ロ ニ ン class が 1321 n1 ヒ ト ア ス ト ロ サ イ ト ー マ か ら の god 経 growth factor (NGF plays) の biosynthesis を promote す る こ と を Ming ら か に し て き た. さ ら に yesterday annual か ら our に か け て, ケ ロ ウ ジ と belong to の キ ノ コ (Sarcodoncyrneus) か ら new た に 単 from さ れ た シ ル ネ イ ン class お よ び グ ラ ウ コ ピ ン class の 薬 conditioning を イ タ リ ア の Marcotullio Dr ら の グ ル ー プ と overseas study に て beg し 検 た. シ ル ネ イ ン class お よ び グ ラ ウ コ ピ ン class も ス カ ブ ロ ニ ン class と with others に シ ア タ ン bone を have す る ジ テ ル ペ ン compound で あ る こ と か ら, ス カ ブ ロ ニ ン class と with others の 薬 manage active を shown す こ と が to think さ れ た. Be international, 1321 n1 cell に お け る model NGF heritage 伝 son の 発 now レ ベ ル を quantitative す る と, す べ て の シ ル ネ イ ン class お よ び グ ラ ウ コ ピ ン C を は role し た. さ ら に, こ れ ら の compound group of の で も, に シ ル ネ イ ン A god 経 は undifferentiated cells の モ デ ル で あ る PC12 cells の を も strongly promote し く た. こ れ ら の compound の tectonic active phase masato を beg し 検 た と こ ろ, C4 の ヒ ド ロ キ ル base が PC12 cells の に し seaborne て, 5 member ring の ケ ト ン base, ヒ ド ロ キ シ ル base な ど が 1321 n1 cells に お け る model NGF の heritage 伝 son 発 に now important な こ と が in stopping さ れ た (above の results は, Bioorg Med Chem 2007に published された). さ ら に, わ れ わ れ は シ ル ネ イ ン class の PC12 cells の god 経 protrusions extending action の detailed な メ カ ニ ズ ム を beg し 検 た と こ ろ, シ ル ネ イ ン class は low molecular weight G タ ン パ ク qualitative の Rac1 の を active suppression し, cell skeleton タ ン パ ク qualitative の ア ク チ ン の dynamic を variations change さ せ る こ と を Ming ら か に し た (こ れ ら の は L ife Sci 2007に published された.

项目成果

A novel cyathane diterpene, cyrneine A, induces neurite outgrowth in a Rac1-dependent mechanism in PC12 cells

• DOI: 10.1016/j.lfs.2007.01.057
• 发表时间: 2007-04-10
• 期刊: LIFE SCIENCES
• 影响因子: 6.1
• 作者: Obara, Yutaro;Hoshino, Tomohiro;Nakahata, Norimichi
• 通讯作者: Nakahata, Norimichi

βγ subunits of Gi/o suppress epidermal growth factor-induced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 5, whereas they enhance phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2.

Gi/o 的 βγ 亚基抑制表皮生长因子诱导的细胞外信号调节激酶 5 的磷酸化，而增强细胞外信号调节激酶 1/2 的磷酸化。

• 发表时间: 2008
• 作者: 岡野優美子;小野幸子;○小原祐太郎;山内新;星野智洋;黒瀬等;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道

cAMPおよびCa^<2+>誘発性のERK活性化における低分子量Gタンパク質RasとRap1の関与について

小G蛋白Ras和Rap1参与cAMP和Ca^2+诱导的ERK激活

• 发表时间: 2007
• 作者: ○小原祐太郎;Angela Horgan;中畑則道;Philip Stork
• 通讯作者: Philip Stork

A synthetic cannabinoid, CP55940, inhibits LPS-induced cytokine production in a CB_1-independent manner in rat cerebellar granulecells.

合成大麻素 CP55940 在大鼠小脑颗粒细胞中以不依赖 CB_1 的方式抑制 LPS 诱导的细胞因子产生。

• 发表时间: 2007
• 作者: ○小原祐太郎;千葉俊樹;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道

Neurotrophic factor production in human astrocytoma cells by 2,5,6-tribromogramine via activation of epsilon isoform of protein kinase C.

• DOI: 10.1016/j.ejps.2006.02.004
• 发表时间: 2006-07
• 期刊: European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences
• 作者: Masaki Saito;Megumi Hori;Y. Obara;Y. Ohizumi;S. Ohkubo;N. Nakahata