生存シグナル伝達分子Akt並びにPDK1の活性制御機構の解析と治療への応用
生存信号分子Akt和PDK1激活控制机制分析及其在治疗中的应用
基本信息
- 批准号:02J61413
- 负责人:
- 金额:$ 1.28万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2002
- 资助国家:日本
- 起止时间:2002 至 2003
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Aktは細胞の生存に重要な役割を果たすセリン・スレオニンキナーゼで、細胞の癌化に関わる分子としても近年注目を集めている。PDKはAktを活性化する上流のキナーゼとして見いだされた分子だが、その後Aktだけではなく、PKC、RSKなどをリン酸化することにより細胞の増殖・生存に関わることが明らかになっている。Aktをはじめ、PDK1の下流に位置する分子は多くの癌細胞で活性化していることが報告されており、PDK1は癌の治療法開発における標的分子として適していると考えられる。そこで本研究では結合タンパク質によるPDK1の活性制御機構を明らかにすることを目的に、PDK1のアミノ酸配列を検討した結果、14-3-3蛋白質が結合するコンセンサス配列が存在することを見いだした。検討の結果、PDK1と14-3-3蛋白質は細胞内で特異的に結合していること、14-3-3の7種類のアイソフォームの内、14-3-3θが最もPDK1との親和性が高いこと、さらにPDK1上の241番目のセリン残基付近の配列が14-3-3蛋白質との結合に重要であることを明らかとした。PDK1上の14-3-3蛋白質結合部位付近の変異体を作成し、そのキナーゼ活性を検討したところ、14-3-3蛋白質との親和性が非常に高いV243P-PDK1は野生型PDK1に比べて活性が低いこと見いだした。また、細胞に14-3-3蛋白質を過剰発現させるとPDK1の活性減少が認められるだけでなく、in vitroにおいても14-3-3蛋白質の存在下ではPDK1のキナーゼ活性が抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、14-3-3蛋白質はPDK1と結合することによりそのキナーゼ活性を負に制御していることが示唆された。(733字)
Akt plays an important role in the survival of cells. In recent years, it has attracted much attention. PDK is activated by PKC and RSK, which are related to cell proliferation and survival. Akt, PDK1 downstream molecules are activated in many cancer cells, and PDK1 is the target molecule for cancer therapy development. Therefore, with the purpose of clarifying the activity-controlling mechanism of PDK1 in binding to the protein, this study examined the amino acid configuration of PDK1 and found that there is a binding site for the 14-3-3 protein. As a result, PDK1 and 14-3-3 proteins bind specifically to each other in cells, and 14 - 3-3 is the most important protein in PDK1. The affinity of the 14-3-3 protein binding site on PDK1 was very high compared to that of wild-type PDK1. PDK1 activity was inhibited in the presence of 14 - 3 - 3 protein in vitro. The above results show that the 14-3-3 protein binds to PDK1 and inhibits its activity. (733 word)
项目成果
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