エイズ病態進行に関わる遺伝子多型の分子機構の解明

阐明遗传多态性参与艾滋病病理进展的分子机制

• 批准号: 13770151
• 负责人: 中山 英美
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770151/
• 关键词: エイズ; 分子生物学; ヒトゲノム; HIV-1; IL4; CCR5; SNP; Promoter assay

欧米のHIV-1感染者のコホートにおいて、エイズ発症の遅延と相関するヒトゲノム上のSNP(single nucleotide polymorphism)の一つとしてCCR2-64Iが知られている。このCCR2-64I遺伝子変異がHIV感染に影響を与える分子機構について解析した。CCR2-64I変異は、CCR2分子の64番目のアミノ酸がバリン(V)からイソロイシン(I)に変異する。CCR2遺伝子からは、スプライシングの違いにより、CCR2AとCCR2Bの2つの分子が作られる。CCR2Bでは、64番目のアミノ酸がバリンのものもイソロイシンのものも、HIVコレセプター活性も、ケモカインレセプター活性も違いがないことが知られており、今までの国内外の研究では、CCR2-64I遺伝子変異のエイズ発症遅延効果の分子機構は明らかではなかった。本研究者はCCR2A分子のほうに着目した。CCR2A分子はCCR2B分子と違い、主に細胞質に存在するが、64番目のアミノ酸をバリンからイソロイシンに置換すると、細胞室内でCCR2A分子の安定性が増すことがわかった。CCR2分子は、HIV感染には極めて重要なコレセプターであるCCR5分子と相同性が高く、CCR2AとCCR5が2量体を形成すること、その結果、細胞質に留まる性質のCCR2Aの共存により、CCR5分子の細胞表面への輸送が阻害されること、更に、この阻害効果は、64番目がバリンのCCR2AよりもイソロイシンのCCR2Aのほうが強いことが明らかとなった。このことから、CCR2-64I遺伝子多型によるエイズ病態遅延効果は、CCR2A-64I分子によってCCR5コレセプターの細胞表面発現が阻害されていることによる可能性が示唆された。

Omega is の people infected with HIV - 1 の コ ホ ー ト に お い て, エ イ ズ 発 disease の 遅 phase delay と masato す る ヒ ト ゲ ノ ム の on SNPS (single nucleotide polymorphism) の a つ と し て CCR2-64 I know が ら れ て い る. The 伝 sub-variant of <s:1> CCR2-64I がHIV infection に effect を and える molecular mechanism に て て て て analysis of た た. CCR2-64 I - different は, CCR2 molecular の 64's mesh の ア ミ ノ acid が バ リ ン (V) か ら イ ソ ロ イ シ ン (I) に - different す る. CCR2 posthumous son 伝 か ら は, ス プ ラ イ シ ン グ の violations い に よ り, CCR2A と CCR2B の 2 つ の molecular が as ら れ る. CCR2B で は, 64's mesh の ア ミ ノ acid が バ リ ン の も の も イ ソ ロ イ シ ン の も の も, HIV コ レ セ プ タ ー active も, ケ モ カ イ ン レ セ プ タ ー active も violations い が な い こ と が know ら れ て お り, today ま で の の research at home and abroad で は, I chose 伝 CCR2-64 - different の エ イ ズ 発 disease 遅 unseen fruit の molecular institutions は Ming Youdaoplaceholder0 で で な な った った. The researcher ほうに CCR2A molecule of this study ほうに た. CCR2A molecular は CCR2B molecular と violations い, main に cytoplasm に す る が, 64's mesh の ア ミ ノ acid を バ リ ン か ら イ ソ ロ イ シ ン に replacement す る と, cell interior で CCR2A molecular の stability が raised す こ と が わ か っ た. CCR2 molecular は, HIV infection に は め extremely important な て コ レ セ プ タ ー で あ る CCR5 molecular と identity が く, CCR2A と CCR5 が を 2 quantity body formation す る こ と, そ の results and cytoplasm に ま る nature の CCR2A の coexistence に よ り, CCR5 molecular の cell surface へ の conveying が resistance against さ れ る こ と, more に, こ の resistance against unseen fruit は, 64's mesh が バ リ ン の CCR2A よ り も イ ソ ロ イ シ ン の CCR2A の ほ う が strong い こ と が Ming ら か と な っ た. こ の こ と か ら, I chose 伝 CCR2-64 polymorphism に よ る エ イ ズ pathological 遅 delay working fruit は, molecular に CCR2A - 64 I よ っ て CCR5 コ レ セ プ タ ー の cell surface 発 now が resistance against さ れ て い る こ と に よ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

X.Xin, K.Nakamura, H.Liu, EE Nakayama, M Goto, Y Nagai, Y Kitamura, T Shioda, A Iwamoto: "Novel polymorphisms in human macrophage inflammatory protein-1 alpha(MIP-1α)gene"Genes and Immunity. 2. 156-158 (2001)

X.Xin、K.Nakamura、H.Liu、EE Nakayama、M Goto、Y Nagai、Y Kitamura、T Shioda、A Iwamoto：“人巨噬细胞炎症蛋白 1 α（MIP-1α）基因中的新多态性”基因和免疫。2. 156-158 (2001)

Emi E.Nakayama, Laurence Meyer, Aikichi Iwamoto, Anne Persoz, Yoshiyuki Nagai, Christine Rouzioux, Jean-Francois Drlfraissy, Patrice Debre, Dorian McIlroy, Ioannis Theodorou, Tatsuo Shioda, SEROCO Study Group: "Protective effect of IL-4-589T polymorphism

Emi E.Nakayama、Laurence Meyer、Aikichi Iwamoto、Anne Persoz、Yoshiyuki Nagai、Christine Rouzioux、Jean-Francois Drlfraissy、Patrice Debre、Dorian McIlroy、Ioannis Theodorou、Tatsuo Shioda、SEROCO 研究小组：“IL-4-589T 的保护作用

Tatsuo Shioda, *Emi E.Nakayama, Yuetsu Tanaka, Xiaomi Xin, Huanliang Liu, Ai Kawana-Tachikawa, Atsushi Kato, Yuko Sakai, Yoshiyuki Nagai, Aikichi Iwamoto *Equally contribute to the first author: "Naturally occuring deletional mutation in C-terminal cytopl

Tatsuo Shioda，*Emi E.Nakayama，Yuetsu Tanaka，Xiaomi Xin，Huanliang Liu，Ai Kawana-Tachikawa，Atsushi Kato，Yuko Sakai，Yoshiyuki Nagai，Aikichi Iwamoto *同样对第一作者有贡献：“Natural Upon a Deleting Mutation in C-

Suda Louisirirotchanakul et al.: "Genetic analysis of HIV-1 discordant couples in Thailand : Association of CCR2 641 homozygosity with HIV-1 negative status"Journal of AIDS. 29. 314-315 (2002)

Suda Louisirirotchanakul 等人：“泰国 HIV-1 不一致夫妇的基因分析：CCR2 641 纯合性与 HIV-1 阴性状态的关联”艾滋病杂志。

Emi E.Nakayama et al.: "Protective effect of IL4-589T polymorphism on HIV-1 disease progression : Relationship with viral load"Journal of Infectious Diseases. 185. 1183-1186 (2002)

Emi E.Nakayama 等人：“IL4-589T 多态性对 HIV-1 疾病进展的保护作用：与病毒载量的关系”传染病杂志。