心筋アポトーシス細胞におけるチトクロームC放出機序の検討及び治療への応用

心肌细胞凋亡细胞色素C释放机制的研究及其治疗应用

基本信息

  • 批准号:
    13770355
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2001 至 2002
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ラット心臓単離ミトコンドリアを用い、acidosis刺激・酸化刺激単独、及びCaCl2(50〜300μmol/L)の共投与によるCa^<2+>過負荷を行い、light scatteringによりミトコンドリアpermeability transition pore (PTP)開口の測定を行い、Western blottingによりミトコンドリアからcytochrome c放出を検討した。次に、これらに対するATP感受性K channel開口薬(diazoxide、pinacidil)の効果を検討した。<結果>Ca^<2+>は濃度依存性にPTPを開口し、ミトコンドリアからのcytochrome c放出を導いた。acidosis刺激(pH6.6)単独では、PTP開口は見られず、pH6.6ではCa^<2+>依存性のPTP開口は有意に減弱した。逆に、酸化ストレス(tBOOH25-200μM)は濃度依存性にPTPを開口し、さらにCa^<2+>はその作用を増強した。ATP感受性K channel開口薬は、濃度依存的にCa^<2+>過負荷によるPTP開口を抑制し、またミトコンドリアからのcytochrome c放出を抑制した。pH6.6条件下においても、Ca^<2+>依存性PTP開口に対するK channel開口薬の効果は同様に認められ、酸化ストレスにCa^<2+>過負荷を加えた条件下においても、K channel開口薬のPTP開口抑制作用は有意であった。<結語>本研究により、虚血再灌流障害時の有害因子であるCa^<2+>過負荷、酸化ストレス、acidosis刺激のうち、前2者はPTP開口増強に、後者はPTP開口抑制に働くことが示された。またK channel開口薬は、細胞内pHがacidosisとなる虚血時、及びradical産生が著しい再灌流時ともに、Ca過負荷によるミトコンドリアPTP開口を抑制し得ることが示された。
In addition, the concentration of CaCl2 (50 ~ 300μmol/L) and CaCl2 (50 ~ 300μmol/L) in the medium, the concentration of CaCl2 (50 ~ 3 Second, the effect of ATP sensitive K channel opening (diazoxide, pinacidil) is discussed. <Results>Ca^<2+> is concentration-dependent on PTP opening and cytochrome c emission. Acidosis stimulation (pH6.6) is independent, PTP opening is not visible, and Ca^<2+> dependence is intentionally attenuated at pH6.6. Reverse acidification (tBOOH25-200μM) increases the effect of Ca^<2+> on PTP opening in a concentration-dependent manner. ATP sensitivity K channel opening and concentration dependent Ca^<2+> overload, PTP opening and cytochrome c emission are suppressed. Under pH6.6 condition, the effect of K channel opening on Ca^<2+>-dependent PTP opening is similar to that of Ca^<2+>-dependent PTP opening. Under the condition of Ca^<2+>-dependent PTP opening, the effect of K channel opening on PTP opening is intentional. <Conclusion> In this study, the harmful factors of deficient blood reperfusion were Ca^<2+> overload, acidification and acidosis stimulation. The former two factors increased PTP opening and the latter inhibited PTP opening. K channel opening, intracellular pH, acidosis, and radical production are inhibited during reperfusion and Ca overload.

项目成果

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