テトラヒドロビオプテリン代謝制御による胎盤機能不全治療に向けての理論的基盤樹立

建立控制四氢生物蝶呤代谢治疗胎盘功能障碍的理论基础

• 批准号: 13770930
• 负责人: 山枡 誠一
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770930/
• 关键词: テトラヒドロビオプテリン; 妊娠; 胎児; 胎盤; ビオプリテン; ネオプリテン; 妊娠中毒症; 一酸化窒素; ビオプテリン; ネオプテリン

Tetrahydrobiopterin(BH_4)は,Nitric oxide(NO)合成酵素の補酵素であり,その代謝が内皮由来血管弛緩因子であるNOの生合成に重要な役割を果たしていると考えられている.胎盤循環におけるNO代謝の重要性が報告されていることから,胎児胎盤系BH_4代謝研究の重要性が高まってきた.胎児胎盤系BH_4代謝の全貌およびその病態生理学的意義を検討する目的で,平成14年度に以下のごとく研究し,成果を得た.1.ヒト妊婦および胎児の血漿中NeopterinおよびBiopterin濃度母体静脈および分娩時臍帯動静脈血漿中の濃度をHPLC法で解析した.その結果,母体に比して胎児血漿中NeopterinおよびBiopterin濃度が有意に高いこと,臍帯動脈でのBiopterin濃度が臍帯静脈に比して有意に高いこと,胎児血漿と母体血漿濃度の間に有意な相関関係が存在することが判明した.このことから,ヒト胎児に高活性のBH_4生合成系が存在すること,胎盤側に比して胎児側にその生合成系活性が高いこと,胎盤を介してBH_4の酸化代謝産物であるBiopterinが母体側に移動していることが示唆された.2.ヒト胎盤におけるBH_4合成系の検討上記研究から、ヒト胎児胎盤系に高活性のBH_4合成系が存在することが示唆された。そこで、胎児あるいは胎盤のいずれに主たる合成系が存在するのかを明らかにするために、胎盤のguanosine triphosphate cyclohydrolase(GTPCH)、6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase、sepiapterin reductaseの酵素活性を解析した。その結果、胎盤におけるGTPCH活性が著しく低値であることが判明した.この結果から、胎盤のBH_4のde novo合成活性が著しく低いこと、胎児胎盤系BH_4は主に胎児内臓器における産生によって維持されることが示唆された。臍帯動脈でのBiopterin濃度が臍帯静脈に比して有意に高いことを考慮に入れると、胎児側より胎盤に対してBH_4が血流を介して供給されていることがさらに強く示唆された。また、この代謝動態が胎児による胎盤血流制を形成している可能性が考えられた。本研究によって、胎児へのBH_4補充、あるいは、胎児内BH_4合成系賦活が機能不全に陥った胎盤の血流を改善する治療法となる可能性が示唆された。

Tetrahydrobiopterin(BH_4) is an enzyme that supplements Nitric oxide(NO) synthase, and its metabolism is important for the synthesis of NO from endothelium-derived vascular relaxant. The importance of NO metabolism in placental circulation is reported. The importance of BH_4 metabolism in fetal placenta is high. To investigate the physiological significance of BH_4 metabolism in fetal placenta, the following studies were conducted in 2004 and the results were obtained. 1. Neopterin and Biopterin concentrations in maternal and fetal plasma were analyzed by HPLC. As a result, maternal Neopterin and Biopterin concentrations were significantly higher than those in fetal plasma, umbilical Biopterin concentrations were significantly higher than those in umbilical vein, and there was significant correlation between fetal plasma and maternal plasma concentrations. The activity of BH_4 biosynthesis system in placenta side was higher than that in fetus side. The placenta mediated BH_4 acidification metabolite, Biopterin, moved from mother side to mother side. The existence of highly active BH_4 synthesis system in fetal placental system is an important indicator of this phenomenon. The enzyme activities of guanosine triphosphate cyclohydrolase(GTPCH), 6-pyruvate tetrahydropterin synthase and sepapterin reductase in placenta were analyzed. The GTPCH activity is low and the placenta is weak. As a result, the de novo synthetic activity of BH_4 in the placenta has become extremely low, which shows that the fetoplacental system BH_4 is mainly produced in the fetal internal organs and is maintained. The concentration of Biopterin in the umbilical artery is higher than that in the umbilical vein. The possibility of placental blood flow regulation due to fetal metabolic dynamics is examined. This study indicates the possibility that fetal BH_4 supplementation, fetal BH_4 synthesis, and fetal dysfunction may improve placental blood flow.

项目成果

Yamamasu S, Iwanaga N, Tachibana D, et al.: "Levels of neopterin and biopterin in cord and maternal blood"Placenta. (発表予定).

Yamamasu S、Iwanaga N、Tachibana D 等人：“脐带血和母血中新蝶呤和生物蝶呤的水平”胎盘（待提交）。

Tachibana D, Fukumasu H, Shintaku, H, Fukumasu Y, Yamamasu S, et al.: "Decreased plasma tetrahydrobiopterin in pregnant women is caused by impaired 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase activity"Int. J. Mol. Med.. 9(1). 49-52 (2002)

Tachibana D、Fukumasu H、Shintaku, H、Fukumasu Y、Yamamasu S 等人：“孕妇血浆四氢生物蝶呤降低是由 6-丙酮酰四氢蝶呤合酶活性受损引起的”Int。