Molekulare Grundlagen der Erkennung immunstimulatorischer DNA

点击翻译按钮获取中文摘要

Mikrobielle DNA wird vom Immunsystem an Hand unmethylierter Sequenzmuster, sogenannter CpG-Motive, von chromosomaler eigener DNA unterschieden und durch den endosomal exprimierten Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) als Merkmal einer intrazellulären Infektion wahrgenommen. Dies löst eine Th-1 gerichtete Aktivierung des Immunsystems aus. Synthetische Oligodesoxynukleotide, die CpG-Motive enthalten (CpG ODN), imitieren die Wirkung mikrobieller DNA und lassen sich therapeutisch zur Immunstimulation einsetzen. Zwei Klassen von CpG ODN (CpG-A, CpG-B) unterscheiden sich in ihrem Aktivierungsmuster, das sie in den TLR9-tragenden B-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen (PDC), den primären Zielzellen von CpG-Motiv-enthaltender DNA beim Menschen hervorrufen. Die Mechanismen und Signalwege, über die verschiedene TLR9-Liganden eine unterschiedliche Antwort in ihren Zielzellen auslösen, sind jedoch bisher nicht verstanden. Mit Hilfe verschiedener TLR9-Liganden soll untersucht werden, welche Rolle der Ort der Ligand-Rezeptor-Interaktion und der Grad der Rezeptorvernetzung für die Auslösung des TLR9-Signals spielt, welche Adaptermoleküle und Ko-Rezeptoren für die Weiterleitung des Signals verwendet werden und welche Signalwege vom TLR9 zur Induktion von IFN-a/-b führen. Diese Fragen sollen zunächst in TLR9-exprimierenden Zellinien untersucht und die Ergebnisse in einem zweiten Schritt in nativen humanen B-Zellen und PDC überprüft werden. Das Projekt soll damit Grundlagen schaffen für den gezielten therapeutischen Einsatz unterschiedlicher TLR9-Liganden.