フルダラビンによるEx vivo処理を用いたHLA不一致同種造血幹細胞移植法の開発

使用氟达拉滨离体治疗开发 HLA 不匹配的同种异体造血干细胞移植

• 批准号: 14770526
• 负责人: 神田 善伸
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770526/
• 关键词: HLA; 同種造血幹細胞移植; フルダラビン; Campath-1H; GVHD; 造血幹細胞移植; Camath-1H

これまでにin vitroの系で得られた知見に基づき、実際にヒトでのT細胞除去を行わないHLA不一致移植の臨床試験を行った。具体的には移植前処置としてフルダラビンやCD52に対するモノクローナル抗体であるCampath-1Hを併用し、ドナー細胞の生着のための十分な免疫抑制を行うと同時に、同種反応を示して増殖するリンパ球を抑制することにより、同種抗原特異的な免疫寛容状態を誘導した。移植後のドナー細胞の生着を確認するため、short tandem repeatを利用したキメリズム解析を行うと同時に、サイトメガロウィルスpp65抗原由来のペプチドとHLA-A*2402分子のテトラマーを用いてサイトメガロウィルス特異的細胞傷害性T細胞を定量することによって、正常な免疫反応が保たれているか否かを評価した。8症例(年齢中央値44.5歳、範囲27〜59歳、3名は55歳以上)に移植を行った。ドナーはGVHD方向、拒絶方向いずれも二座不一致が4名、三座不一致が4名である。全例にドナー細胞の生着がえられ、好中球回復までの期間の中央値16.5日(12〜21日)であった。Grade III以上のGVHDを認めたのは1名だけであり、移植合併症による死亡はGVHDによる1名(移植後66日)と、間質性肺炎による1名(移植後197日)であった。CMVの再活性化は5名に認められ、1名が移植後160日にCMV網膜症を発症したが、いずれもganciclovirで軽快した。移植後のGVHDの程度によってcyclosporineの投与量、減量速度を調節することにより、過度な免疫抑制を行わずにGVHDをコントロールできる。実際、GVHDを発症しなかった患者では、移植後100日以内にすべての免疫抑制剤を中止することに成功している。以上のことから、本研究で用いた移植方法によって、拒絶やGVHDは十分に抑制され、HLA二座以上不一致の血縁者間移植を安全に行うことが可能であることが示唆された。

こ れ ま で に in vitro の is で have ら れ た knowledge に base づ き, be interstate に ヒ ト で の T cell line to remove を わ な い HLA inconsistent の to clinical test line を っ た. Specific に は before transplantation 処 buy と し て フ ル ダ ラ ビ ン や CD52 に す seaborne る モ ノ ク ロ ー ナ ル antibody で あ る Campath - 1 h を and し, ド ナ の ー cells with の た め の line very な immunosuppression を う と に at the same time, the same 応 を shown し て raised colonization す る リ ン パ ball を inhibit す る こ と に よ り, alloantigen specific な immune understanding The capacity state を induces た. After transplantation, the <s:1> ドナ ドナ ドナ cells <s:1> have を confirmed するため, short tandem Repeat を using し た キ メ リ ズ ム parsing line を う と に, at the same time サ イ ト メ ガ ロ ウ ィ ル ス pp65 antigen origin の ペ プ チ ド と HLA - A * 2402 molecular の テ ト ラ マ ー を with い て サ イ ト メ ガ ロ ウ ィ ル ス specific cell damaging T cells を quantitative す る こ と に よ っ て, normal な immune against 応 が bartender た れ て い る か No を comments 価 た た. Eight cases (years 齢 central value 44.5 years old, fan 囲27-59 years old, 3 <s:1> over 55 years old)に transplantation を performed った. Youdaoplaceholder0 ドナ ドナ the direction of GVHD and the direction of rejection ドナ ずれ が two seats are inconsistent が4 people, three seats are inconsistent が4 people である. In the entire case, にドナ にドナ cells <s:1> were implanted with がえられ, and during the period when the globus recovered to まで まで, the period of the center of the <s:1> was 16.5 days (12 to 21 days)であった. Above Grade III の GVHD を recognize め た の は 1 だ け で あ り, transplant complications に よ る death は GVHD に よ る 1 (66) after transplantation と, interstitial pneumonia に よ る 1 (197) after transplantation で あ っ た. CMV の activeness は again five に recognize め ら れ, 1 が に 160 days after transplantation CMV retinopathy を 発 disease し た が, い ず れ も ganciclovir で 軽 fast し た. After transplantation の GVHD の degree に よ っ て cyclosporine の cast and quantity, reducing speed を regulating す る こ と に よ り line, excessive な immunosuppression を わ ず に GVHD を コ ン ト ロ ー ル で き る. Be international, GVHD を 発 disease し な か っ た patients で は, within 100 days after transplantation に す べ て の immunosuppression tonic を suspended す る こ と に successful し て い る. Above の こ と か ら, this study で い た migration method に よ っ て, rejection, や GVHD は very に inhibit さ れ, HLA above two inconsistent の blood try among transplant を security line に う こ と が may で あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Kanda, Y, Tanosaki, R, Nakai, K, et al.: "Impact of stem cell source and conditioning regimen on erythrocyte recovery kinetics after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an ABO-incompatible donor"British Journal of Haematology. 118. 128

Kanda, Y, Tanosaki, R, Nakai, K, et al.：“来自 ABO 不相容供体的同种异体造血干细胞移植后干细胞来源和调理方案对红细胞恢复动力学的影响”英国血液学杂志。

Ohnishi, M, Kanda, Y, Takeuchi, T, et al.: "Prophylactic treatment with lamivudine for hepatitis B virus carriers undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation"Transplantation. 73. 812-815 (2002)

Ohnishi, M, Kanda, Y, Takeuchi, T, et al.：“用拉米夫定对接受同种异体造血干细胞移植的乙型肝炎病毒携带者进行预防性治疗”。

Izutsu K, Kanda Y, Ohno H, et al.: "Unrelated bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. A study from the Japan Marrow Donor Program."Blood. in press.

Izutsu K、Kanda Y、Ohno H 等人：“针对非霍奇金淋巴瘤的非相关骨髓移植。日本骨髓捐赠计划的一项研究。”血液。

Mineishi S, Kanda Y, Saito T, et al.: "Impact of graft-versus-host disease in reduced-intensity stem cell transplantation (RIST) for patients with haematlogical malignancies."British Journal of Haematology. 121. 296-303 (2003)

Mineishi S、Kanda Y、Saito T 等人：“移植物抗宿主病对血液恶性肿瘤患者的低强度干细胞移植 (RIST) 的影响。”英国血液学杂志。

Asano Y, Kanda Y, Ogawa N, et al.: "Male predominance among Japanese adult patients with late-onset hamorrhagic cystitis after hematopoietic stem cell transplantation"Bone Marrow Transplantation. 32. 1175-1179 (2003)

Asano Y、Kanda Y、Okawa N 等人：“造血干细胞移植后日本成人迟发性出血性膀胱炎患者中男性占主导地位”骨髓移植。