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外来性グルタミン酸受容体遺伝子の導入によるパーキンソン病の治療の開発

导入外源谷氨酸受体基因开发帕金森病治疗方法

基本信息

批准号：
14770702
负责人：
渡辺克成
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

[目的]パーキンソン病の諸症状に対する、視床下核(STN)の高頻度電気刺激術の作用機序については解明されていない。パーキンソン病の症状は、STNやその興奮性入力を受ける大脳基底核の出力核の過剰な活動に起因すると考えられている。そこで本研究において、STNの高頻度電気刺激に対する大脳基底核の出力核の応答について脳スライス標本を用いて解析した。[方法]生後2〜3週齢のラットを用い、視床下核と黒質網様部(SNr)を含む傍矢状断の脳スライス標本を作成した。STNのトレイン電気刺激(0.1ms duration、<100μA,5 train、50〜200Hz)に対するSNrの細胞の応答をホールセル・パッチクランプ法を用いて記録した。[結果]Nakanishiらの報告をもとにして、電気生理学的にSNrのGABAニューロンの同定を行った。Action potentialのdurationが比較的短く(およそ1ms)、10Hz以上の自発発火活動を示し、depolarizing current pulseによって更に高頻度の発火活動が誘発されspike accommodationしない、またhyperpolarizing current pulseによってh電流が見られない、以上の性質を持つものをGABAニューロン(n=45)と判定した。次にSTNの単発電気刺激に対するSNrニューロンの応答をvoltage clamp法で記録し、刺激後に早期のEPSC(excitatory postsynaptic current)とそれに続くIPSC(inhibitory postsynaptic current)の2つの成分がoverlappingしていることを確認した。これをもとにEPSCとIPSCのpeakにおける電流-電圧曲線をプロットすると、それぞれの反転電位がおよそ0mV、-60mVであることから、グルタミン酸電流、GABAA電流であることが推測された。更に、視床下核の電気刺激後に見られるIPSPの成分がGABAA受容体の拮抗薬の投与によって消失し、IPSPはGABAA電流であることを確認した。STNの5連発電気刺激に対するSNrニューロンの応答を、currnt clamp法で記録した。刺激頻度が高くなるにつれて、特に130Hz以上の高頻度刺激で、action potentialが追随することが出来なくなり、かつover shootまでの閾値に達しないでEPSPに留まる様になった(Fig.2)。更に、GABAA受容体の拮抗薬の投与によって、action potentialが高頻度刺激に対して追随するようになった。[結諭]STNの連続刺激は、大脳基底核の出力核の応答を刺激頻度依存性に抑制する。STN-SNrシナプスは興奮性投射であるため、STNの連続刺激は他の抑制性機序を積極的に作用させることによって効果を発現することが示唆された。

[Purpose] To explain the symptoms of the disease and the mechanism of action of high-frequency electrical stimulation of the subbed optic nucleus (STN). Symptoms of the disease, STN excitatory input and output of the basal nucleus, and causes of activity. In this study, the high-frequency electrical stimulation of the STN and the output core of the basal nucleus of the STN were analyzed using the same method. [Method] The specimens were prepared by using the subbed optic nucleus and substantia nigra part of the reticulum (SNr) at 2 to 3 weeks after birth. STN electrical stimulation (0.1ms duration, <100μA, 5 train, 50~200Hz) に対するSNrの応 Answer をホールセル・パッチクランプ法を用いてrecord した. [Result] Nakanishi らのreport をもとにして, electrophysiology にSNrのGABA ニューロンの同定を行った. The action potential duration is relatively short (1ms), the self-heating activity of 10Hz or above is showing, and the depolarizing current pulse is more frequent and the fire activity is high-frequency. Accommodationしない、またhyperpolarizing current pulseによってhcurrentが见られない、The above propertiesをholdつものをGABAニューロン(n=45)とdeterminationした. The STN's electrical stimulation is recorded by the voltage clamp method, and the early post-stimulation EPSC (excitatory postsynaptic current) and IPSC (inhibitory) are recorded postsynaptic current)の2つのComponentsがoverlappingしていることをconfirmedした.これをもとにEPSCとIPSCのpeakにおけるcurrent-voltage curveをプロットすると,それぞれのanti-転potentialがおよそ0mV, -60mV であることから, グルタミンacid current, GABAA current であることが speculate された. More recently, the GABAA receptor component of IPSP disappeared after electrical stimulation of the suboptic nucleus, and the GABAA current of IPSP was confirmed. STN's 5 consecutive electric shock stimulation and SNr's ニューロンの応respond を, the currnt clamp method is recorded. High stimulation frequency, special high frequency stimulation above 130Hz, action potential, follow-up, and over. shootまでの threshold に达しないでEPSPにstayまる様になった(Fig.2). Update, GABAA receptor antagonism, investment, and action potential, high-frequency stimulation, follow-up. [Conclusion] The STN's continuous stimulation and the stimulation frequency-dependent inhibition of the output nucleus of the basal ganglia were found. STN-SNrシナプスはexcitatory projectionであるため、STNの连続stimulationはhisの suppress The positive effect of the institutional mechanism is the effect of the system.