Naチャネルのシャペロンによる発現調節機構とアンカー蛋白による局在化機構の解明

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電位依存性Naチャネルの細胞膜発現調節機構におけるシャペロンの役割を解明するために、発生学的に神経堤に由来する培養ウシ副腎髄質クロマフィン細胞を用いて実験を行い、以下の結果を得た。(1)熱ショック蛋白90(HSP90)をゲルダナマイシンによって阻害すると、Naチャネル発現量は変化しないが、Naチャネルの機能は亢進する。(2)高濃度グルコースにより細胞膜におけるNaチャネル発現量は変化しないが、Naチャネル機能は低下する。(3)糖鎖付加をテュニカマイシンによって阻害すると、細胞膜におけるNaチャネル発現量は減少する。(4)Naチャネルのインターナリゼーションにダイナミンが関与する。また、Naチャネル、シャペロンに関連して、以下の3つの新たな調節機構を解明した。i)Insulin-like growth factor-1 (IGF-1)によるNaチャネルの細胞膜発現調節機構IGF-1の長期処置は、Glycogen synthase kinase-3βの活性抑制を介して、Naチャネルのα-サブユニットの転写を促進することにより、Naチャネルα-サブユニットの蛋白量および、Naチャネルの細胞膜発現量を増加させる。ii)Hsp90によるIGF-1受容体の発現調節機構小胞体におけるIGF-1受容体のモノマーからダイマーへの生合成過程には、Hsp90活性が必須である。iii)Hsp90によるinsulin receptor substrate (IRS)-1,-2の発現調節機構IRS-1、IRS-2の転写レベルは、Hsp90のシャペロン活性によって、IRS-1はポジティブに、IRS-2はネガティブに調節されている。