Insulin signaling in the neuronal cells : regulation of its expression by therapeutic drugs and search for novel neuroprotective drugs

神经元细胞中的胰岛素信号传导：治疗药物对其表达的调节和寻找新型神经保护药物

• 批准号: 19500326
• 负责人: 柳田 俊彦
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19500326/
• 关键词: 中枢・末梢神経薬理学; インスリン受容体シグナル; インスリン受容体; インスリンシグナリング; インスリン抵抗性; 発現調節; 神経変性疾患; 脳・神経; Glycogen synthase kinase-3β; Insulin receptor substrate; アルツハイマー病; 生理活性物質

神経のインスリン受容体シグナルが、神経新生や神経機能の維持・修復、学習・記憶に重要な役割を果たすこと、アルツハイマー病などの神経変性疾患において脳におけるインスリン抵抗性が起こっていることが明らかになってきた。本研究では、臨床で用いられている様々な薬物や生理活性物質、食事中に含まれている成分などが、神経系のインスリン受容体シグナルに及ぼす影響について、詳細な解析を行い、以下(1-4)の研究成果を得た。また、インスリン受容体シグナルに伴う細胞機能の変動の一つとして、電位依存性Naチャネルの機能、細胞膜発現量の変動を解析し、派生的に(5-6)の研究成果を得た。(1) 神経保護作用が報告されている薬物や生理活性物質(エストラジオール、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、レスヴェラトロールなど)は、インスリン受容体の下流のシグナル分子であるIRS-1/IRS-2の発現増加を介してインスリン受容体シグナルを増強させた。(2) ニコチンの長期処置は、Protein kinese C-α-Extracellular signal- regulated kinaseを順次活性化させ、インスリン受容体の下流のシグナル分子であるIRS-1/IRS-2を増加させる。(3) 免疫抑制薬であるサイクロスポリンやFK506は、糖尿病や神経毒性などの副作用を有するが、これらは、カルシニューリン抑制を介して、IRS-2の発現のみを選択的に低下させ、インスリンシグナルを著しく減弱させた。(4) インスリンやリチウムにより、Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)が抑制されると、インスリン受容体、IRS-1/IRS-2、Aktは、negative-feedback機構により発現が減少する。(5) リチウムは、GSK-3β非依存的にNav1.7電位依存性Naチャネルを抑制する一方で、GSK-3β依依存的に電位依存性Naチャネルの発現を増加させる。(6) Nav1.7電位依存性Naチャネルの活性化は、GSK-3βの活性を抑制し、タウのリン酸化が減少する。以上の研究成果は、英文原著論文5報、英文総説3報、日本語総説1報の合計9編の論文で報告した。本申請テーマで得られた一連の研究成果は、神経系のインスリンシグナル分子群の発現調節機構を明らかにするだけでなく、痴呆や神経変性疾患の発症を未然に防ぐ、あるいは、その進行を遅らせるような、新たな予防法・治療法に関する重要な基礎情報を提供しうるものであり、今後の展開が期待される。

The maintenance, repair, learning, and memory of the functions of the god's new life, the maintenance, repair, and learning of the god's functions are important. Novel diseaseこっていることが明らかになってきた. This study is based on the physiologically active substances used clinically, and the ingredients contained in food, and the Shinji system. The research results of the のインスリン recipient シグナルに and the ぼす influence について, the detailed analysis and the following (1-4) are obtained.また, インスリン acceptor シグナルに与うcellular function の変动の一つとして, potential dependence Na Analysis of the function of チャネルの, cell membrane current quantity, and derived research results of に(5-6) were obtained. (1) Report on the protective effect of the godsール、クルクミン、ドコサヘキサエン acid、レスヴェラトロールなど) IRS-1/IR S-2's new body has been enhanced with the addition of a new body, a stronger one. (2) Protein kinese C-α-Extracellular signal-regulated Kinase sequentially activates the downstream molecules of IRS-1/IRS-2 by sequentially activating receptors and adding them. (3) Immunosuppression 薬であるサイクロスポリンやFK506は, diabetes や神経toxicity などの Side effects するが, これらは, カルThe シニューリン suppresses the を introduces the して, the IRS-2 の発appears the のみをselects the にlower させ, and the インスリンシグナルを上 しく weakens the させた. (4) Glycogen synthase Kinase-3β (GSK-3β) inhibits the receptor, receptor, IRS-1/IRS-2, Akt, and negative-feedback mechanism and reduces it. (5) NAV1.7 potential-dependent inhibition of NAV1.7 potential and GSK-3β-independent NaNAV1 The potential dependence of するで and GSK-3β is dependent on the すャネルの発 appear を Increased させる. (6) Nav1.7 potential-dependent activation of Na-nanocondensate, inhibition of GSK-3β activity, and reduction of acidification of GSK-3β. The above research results are reported in a total of 9 papers in 5 original English papers, 3 English papers, and 1 Japanese paper. This application is based on the results of the research conducted by the company and the research results of the Kamikaze system. The subgroup's current regulatory mechanism is the same as that of the subgroup. Precautionary prevention methods and treatment methods such as pre-preventive prevention methods, new prevention methods, and new prevention methods. The important and basic information provided by Koseki is important, and the future development is expected.

项目成果

Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)-mediated signal transduction pathway : the role of GSK-3β in the maintenance of steady-state levelsof insulin receptor signaling molecules and Navl. 7 sodium channel in adrenal chromaffin

靶向糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β) 介导的信号转导途径的药物开发：GSK-3β 在维持肾上腺嗜铬细胞中胰岛素受体信号分子和 Navl 7 钠通道稳态水平中的作用。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences 109
• 作者: Nemoto T;et al.
• 通讯作者: et al.

Na^+チャネル活性によるglycogen synthase kinase 3βのSer^9リン酸化の制御

Na^+ 通道活性对糖原合酶激酶 3β Ser^9 磷酸化的调节

• 发表时间: 2008
• 作者: 金井祐;et al.
• 通讯作者: et al.

Glycogen synthase kinase-3βを介する電位依存性Na^+チャネル細胞膜発現のpositive-feedback regulation

通过糖原合酶激酶-3β 电压门控 Na^+ 通道细胞膜表达的正反馈调节

• 发表时间: 2008
• 作者: 柳田俊彦;金井祐;丸田豊明;根本隆行;吉川教恵;小林英幸;和田明彦
• 通讯作者: 和田明彦

電位依存性Na_v1.7 Na^+チャネルはglycogensynthase kinase-3βを抑制し、tauのリン酸化量を減少させる

电压门控 Na_v1.7 Na^+ 通道抑制糖原合酶激酶 3β 并减少 tau 磷酸化量

• 发表时间: 2008
• 作者: 金井祐;柳田俊彦;根本隆行;宮崎智;和田明彦
• 通讯作者: 和田明彦

リゾフォスファチジン酸はLPA_1受容体-Rho-Rho kinaseを介して電位依存性Nav1.7Na^+チャネルの細胞膜発現量と45Ca^<2+>influx・カテコールアミン開口分泌を増加させる

溶血磷脂酸通过LPA_1受体-Rho-Rho激酶增加电压门控Nav1.7Na^+通道和45Ca^2+流入/儿茶酚胺胞吐作用的细胞膜表达。

• 发表时间: 2008
• 作者: 丸田豊明;et. al.
• 通讯作者: et. al.