TRP channelの活性制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

TRPC channelは、様々なホルモンや成長因子などの受容体が刺激されると活性化するイオンチャンネルである。現在までにこの受容体には、TRPC1からTRPC7までのsubtypeが存在することが報告されている。現在までにTRPC channelの活性制御機構として報告されている主要なものとして、IP3受容体と相互作用し、IP3受容体の開口を直接感知することによる活性化、ジアシルグリセロール(DAG)の直接結合による活性化などの報告があるが、未だ不明な点も多い。申請者は、様々なイオンチャネルがリン酸化により活性制御されることに着目し、TRPC channelがリン酸化により制御されている可能性を探った。そして、Src family tyrosineの一つ、Fyn tyrosine kinaseによりTRPC6 channelがチロシンリン酸化されることを初めて明らかにした。また、FynとTRPC6 channelが、COS-7細胞、およびラット脳において相互作用することを明らかにした。その相互作用には、FynのSH2 domainとTRPC6 channelのN末端細胞質内領域が必要であった。また、COS-7細胞において、EGF受容体を活性化すると、TRPC6 channelのチロシンリン酸化が亢進することを明らかにし、このリン酸化にSrc family tyrosine kinaseの活性化が必須であることを明らかにした。さらに、Single channel recoeding法により、TRPC6 channelは、チロシンリン酸化によりそのチャネル活性が上昇することを明らかにした。よって、Fyn tyrosine kinaseによる、TRPC6 channelのチロシンリン酸化は、新規なTRPC6 channelの活性制御機構であることが分かった。