Calpain３変異による肢帯型筋ジストロフィーの発症メカニズムの解明

阐明 Calpain3 突变引起的肢带型肌营养不良症的发病机制

• 批准号: 22K07014
• 负责人: 久恒 智博
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07014/
• 关键词: 骨格筋; 筋ジストロフィー; カルパイン; カルシウム

肢帯型筋ジストロフィーR1 (limb-girdle muscular dystrophy R1: LGMDR1)は、カルシウム依存性プロテアーゼのCalpain3を原因遺伝子とする進行性の筋ジストロフィーである。現在までに治療法は確立しておらず、LGMDR1の治療法の確立のためにもLGMDR1発症機序の解明は重要と考えられる。近年Calpain3を欠損したマウス(CAPN3KO)で筋小胞体のカルシウム貯蔵量が減少することが報告された。さらに、筋小胞体のカルシウム貯蔵量の減少がCalpain3の活性中心変異体のノックインマウス(C129S-KI)ではみられないことが明らかになった。このことから、Calpain3は酵素活性に依存しないメカニズムにより、筋小胞体カルシウム貯蔵量を制御することが考えられる。小胞体カルシウム貯蔵量の減少は細胞にとってストレスであるため、筋ジストロフィー発症機構に深い関わりがあると予想し、本研究ではCalpain3が筋小胞体カルシウム貯蔵量を制御する機構を明らかにすることを目指した。まず、本年度はCalpain3-WT, KO, KIマウス骨格筋より筋幹細胞を酵素処理法により取得し、in vitroで筋細胞に分化させ、筋細胞内のカルシウム動態を蛍光カルシウム指示薬により測定した。刺激はカルシウムポンプ阻害剤により行った。また、様々なCalpain3変異体を発現するプラスミドを構築し、HEK293細胞やCOS細胞、培養筋細胞においてその発現を確認した。

Limb tendons

项目成果

東京都医学総合研究所 基礎医科学研究分野 カルパインによる生体機能維持の分子機構プロジェクト

东京都医学研究所基础医学科学研究部钙蛋白酶介导的生物功能维持的分子机制项目

肢体型筋ジストロフィーR1/2Aと治療薬開発について

肢体肌营养不良症R1/2A及治疗药物开发

• 发表时间: 2023
• 期刊: 難病と在宅ケア
• 作者: 牛島 俊和;中山 敬一;久恒智博 小野弥子
• 通讯作者: 久恒智博 小野弥子

TSC inactivation increases neuronal network activity by enhancing Ca2+ influx via L-type Ca2+ channels

TSC 失活通过 L 型 Ca2 通道增强 Ca2 流入，从而增加神经元网络活动

• 发表时间: 2022
• 作者: Chihiro Hisatsune;Tadayuki Shimada;Akitoshi Miyamoto;Amy Lee;and Kanato Yamagata
• 通讯作者: and Kanato Yamagata