遺伝子欠損マウスを用いたFK506結合蛋白資の生理機能の解明

使用基因缺陷小鼠阐明 FK506 结合蛋白的生理功能

• 批准号: 14770057
• 负责人: 野口 直哉
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770057/
• 关键词: FK506結合蛋白質; 遺伝子欠損マウス; 膵β細胞; インスリン分泌; サイクリックADPリボース; 細胞内カルシウム; 耐糖能異常

膵β細胞におけるインスリン分泌機構に関して、我々は「サイクリックADPリボース情報伝達系」という新たな概念を提唱してきた。これはブドウ糖刺激時に膵β細胞でサイクリックADPリボース(cADPR)が生成され、これが小胞体からのCa^<2+>放出を起こしてインスリン分泌を誘導するというものである。近年我々は、cADPRが小胞体上に局在しているFK506結合蛋白質(FKBP12.6)に結合して細胞内Ca^<2+>プールである小胞体からのCa^<2+>放出を起こすことをin vitroの実験系で明らかにし、これまで不明であったFKBP12.6の機能の一端を示した。本研究ではFKBP12.6の遺伝子欠損マウスを作製し、同分子の生理機能を主としてインスリン分泌の観点から解明することを目的としている。平成15年度は当初の計画通り以下の手順で研究を遂行した。前年度に作製したFKBP12.6欠損マウスが、腹腔内ブドウ糖投与による糖負荷試験で野生型マウスに比べ血漿インスリン値が低く耐糖能異常を示したことを受けて、FKBP12.6欠損マウス、野生型マウスそれぞれより膵ランゲルハンス島を単離し、ブドウ糖刺激によるインスリン分泌を測定した。非刺激時の基礎インスリン分泌は両群間に差はみられなかったが、ブドウ糖刺激時のFKBP12.6欠損ランゲルハンス島からのインスリン分泌は野生型の半分以下にまで低下していた。一方、細胞外からのCa^<2+>流入を介してインスリン分泌を誘導する塩化カリウムやスルホニルウレア剤による刺激では、両群間のインスリン分泌に差は認められなかった。以上より、FKBP12.6はブドウ糖刺激によるインスリン分泌において生理的に重要であり、その欠損によるブドウ糖刺激時のインスリン分泌の低下は、cADPRによる細胞内Ca^<2+>放出の異常によると考えられた。

The β-cell

项目成果

川口晶子: "マウス胎児肝におけるインスリン遺伝子IとIIの発現"Diabetes Frontier. (in press). (2004)

Akiko Kawaguchi：“胰岛素基因 I 和 II 在小鼠胎儿肝脏中的表达”糖尿病前沿（2004 年）。

Shin Takasawa: "Cyclin D1 Activaion through ATF-2 in Reg-induced Pancreatic Beta-Cell Regeneration"Diabetes. 53(In press). (2004)

Shin Takasawa：“Reg 诱导的胰腺 Beta 细胞再生中通过 ATF-2 激活细胞周期蛋白 D1”糖尿病。

高沢 伸: "Reg-Reg受容体系によるβ細胞cyclin D1遺伝子の活性化"糖尿病. 45 Suppl.2. S-169 (2002)

Shin Takazawa：“Reg-Reg 受体系统激活 β 细胞周期蛋白 D1 基因”糖尿病，45 Suppl.2。

Shin Takasawa: "Reg (Regenerating Gene) expression by poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) and NFkappaB"生化学. 75・8. 688 (2003)

Shin Takasawa：“聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和 NFkappaB 的 Reg（再生基因）表达”生物化学 75・8（2003）。

野口直哉: "Cyclic ADP-riboseによる小胞体からのCa^<2+>放出機構:FK506結合蛋白質の関与"Diabetes Frontier. (in press). (2004)

Naoya Noguchi：“环状ADP-核糖从内质网释放Ca ^ 2+ 机制：FK506 结合蛋白的参与”糖尿病前沿（2004 年出版）。