Toll様受容体を介した拡張型心筋症発症のメカニズムに関する分子生物学的研究

Toll样受体介导的扩张型心肌病机制的分子生物学研究

• 批准号: 14770325
• 负责人: 佐藤 衛
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770325/
• 关键词: Toll like receptor4; エンテロウイルスRNA; 拡張型心筋症; Real-time PCR; 免疫組織化学染色; 心筋生検組織; Toll like receptor; 心不全; 急性心筋梗塞症; リンパ球; Enteroviral replication

本研究では、種々の循環器疾患(うっ血性心不全-基礎疾患:心筋炎、拡張型心筋症、心筋梗塞症および大動脈疾患)での腫瘍壊死因子-α(TNF-α)活性化経路のメカニズムについて研究し、これらの発症のメカニズムについて探求した。本研究では、エンテロウイルス(EV)RNAおよびTNF-α活性化経路に重要な役割を果たしているToll様受容体(TLR4)とTNF-α変換酵素(TACE)の発現に注目し検討した。1.心筋炎・拡張型心筋症でのTNF-αカスケードの解明心筋組織でpositive-strandおよびminus-strand EV RNAを検出した。これらの心筋内ではTLR4mRNAが発現し、その発現量はEV RNAの発現量と正の相関を認めた。これらのRNAの発現量は、心筋炎・拡張型心筋症の重症度と関連していた。EV VP1およびTLR4蛋白の発現を心筋細胞で認めた。以上の結果より、EV感染を介したtollシグナルの活性化は、心筋炎・拡張型心筋症の発症とその重症化に関与していた(Clin Sci 140 2003,Lab Inv 84 2004)。2.うっ血性心不全(CHF)および急性心筋梗塞(AMI)でのTNF-αカスケードの解明CHFおよびAMI症例より採取した末梢単核細胞(PBMC)を対象として、TNF-αおよびTACEの発現について検索した。対象群と比較しCHF群とAMI群では、TNF-αおよびTACE mRNAの発現は高値を示した。CHFでのPBMCでTNF-αおよびTACE蛋白質の発現を認めた。さらに、これらのmRNAの発現量は、両群の重症例で高値を示した(Clin Sci 105 2003,Eur J Heart Filure in press)。3.腹部大動脈瘤(AAA)でのTNF-αカスケードの解明AAAでの大動脈と動脈瘤の移行部で、TACEおよびTNF-αmRNAの発現を認め、これらの発現量は、瘤径と関連していた。また、TACEおよびTNF-α蛋白は、内膜側の浸潤マクロファージで陽性像を認めた。これらの結果は、AAAの発症にTNF-αカスケードの活性化が関与していることを示唆している(Clin Sci 103 2003)。

This study was conducted to investigate the activation of TNF-α in various circulatory disorders (such as congestive heart failure-underlying diseases: myocarditis, dilated cardiomyopathy, myocardial infarction, and arterial diseases). In this study, we focused on the development of Toll receptor 4 (TLR4) and TNF-α converting enzyme (TACE), which are important components of the active pathway of EV RNA and TNF-α. 1. TNF-α gene expression in myocarditis and dilated cardiomyopathy is detected by positive-strand and minus-strand EV RNA The expression of TLR4 mRNA and the expression of EV RNA in the heart muscle are positively correlated. The expression of RNA was correlated with the severity of myocarditis and tension-type cardiomyopathy. EV VP1 and TLR4 protein expression in the heart muscle cells These results indicate that EV infection is associated with toll-like activation, myocarditis, and development and severity of cardiomyopathy (Clin Sci 140 2003,Lab Inv 84 2004). 2. TNF-α expression in CHF and AMI patients was detected by peripheral mononuclear cells (PBMC) and TACE. The expression of TNF-α and TACE mRNA was higher in CHF group than in AMI group. TNF-α and TACE protein production in CHF PBMC The expression of mRNA in these cells is high in severe cases (Clin Sci 105 2003,Eur J Heart Film in press). 3. TNF-αmRNA expression in abdominal aortic aneurysm (AAA) was detected by TACE and TNF-αmRNA expression in the transitional segment of AAA. TACE and TNF-α protein are recognized by the intimal infiltration. The results showed that the activation of TNF-α in AAA was related to the development of AAA (Clin Sci 103 2003).

项目成果

Satoh M, Nakamura M, Akatsu T, Iwasaka J, Shimoda Y, et al.: "Expression of Toll-like receptor 4 is associated with enteroviral replication in human myocarditis."Clinical Science(London). 140・6. 577-584 (2003)

Satoh M、Nakamura M、Akatsu T、Iwasaka J、Shimoda Y 等人：“Toll 样受体 4 的表达与人类心肌炎中的肠道病毒复制有关”。临床科学（伦敦）140・6。 (2003)

Satoh M, Nakamura M, Akatsu T, ShimodaY, Segawa K, Hiramori K: "Toll-like receptor 4 is expressed with enteroviral replication in myocardium from patients with dilated cardiomyopathy."Laboratory Investigation. 84・2. 173-181 (2004)

Satoh M、Nakamura M、Akatsu T、ShimodaY、Sekawa K、Hiramori K：“Toll 样受体 4 在扩张型心肌病患者的心肌中随肠道病毒复制而表达。”实验室研究 84・2（2004 年）。

Akatsu T, Nakamura M, Satoh M, Hiramori K: "Increased mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha and its converting enzyme in circulating leucocytes of patients with acute myocardial infarction."Clinical Science(London). 105・1. 39-44 (2003)

Akatsu T、Nakamura M、Satoh M、Hiramori K：“急性心肌梗死患者循环白细胞中肿瘤坏死因子-α 及其转化酶的 mRNA 表达增加”。《临床科学》（伦敦）105・1。 (2003)