新規L型チロシン誘導体を用いる経口的鎮痛薬の開発に関する研究

1)計画に従い、2,6-dimethyl-L-tyrosine(Dmt)の他に新しく2-methyl-L-tyrosine(Mmt),2,3,6-trimethyl-L-tyrosine(Tmt),2,6-diethyl-L-tyrosine(Det),2-ethyl-6-methyl-L-tyrosine(Emt),2,isopropyl-6-methyl-L-tyrosine(Imt),2,6-diisopropyl-L-tymsine(Dit)の不斉合成に成功した。これらの光学純度は94%以上であった。2)Endomorphin-2(EM-2:Tyr-Pro-Phe-Phe-NH_2)のTyrを1)で得られたチロシン誘導体に置換した[Dmt^1]-EM-2,[Mmt^1]-EM-2,[Tmt^1]-EM-2,[Det^1]-EM-2,[Emt^1]-EM-2,[Imt^1]-EM-2.[Dit^1]-EM-2を合成した。3)μ-、δ-鎮痛受容体との結合活性、in vitro生物活性測定(GPI, MVDアッセイ)、マウスを用いたた鎮痛活性検定[tail-flick test(spinal), hot-plate test(supraspinal)]を実施した。4)結合親和性いずれの化合物もμ-受容体に選択的に結合する。[Emt^1]-EM-2(Ki μ=0.063nM)>[Det^1]-EM-2>[Tmt^1]-EM-2>[Mmt^1]-EM-2>[Dmt^1]-EM-2=[Imt^1]-EM-2≫[Dit^1]-EM-2(Ki μ=2.29nM)であった。5)in vitro生物活性[Dmt^1]-EM-2と[Emt^1]-EM-2はGPI, MVDアッセイにおいてアゴニスト活性を示した。他の化合物はGPIに選択的であった。6)in vivo鎮痛活性脳室内投与による鎮痛活性は:tail-flick testにおいてDmt>Det>EM(1:0.7:0.35)でありhot-plate testにおいて1:0.45:<0.1の結果であった。現在までに得られている結果ではDmtが最も良いと考えられる。これらの結果はDevelopment of μ-Opioid Receptor Ligands by Using Unique L-Tyrosine Analoguesの演題で、第3回国際ペプチドシンポジウム、第28回ヨーロッパペプチドシンポジウム(Prague, Czech, 5-10,September 2004)にて発表する予定である

1)計画に従い、2,6-dimethyl-L-tyrosine(Dmt)の他に新しく2-methyl-L-tyrosine(Mmt),2,3,6-trimethyl-L-tyrosine(Tmt),2,6-diethyl-L-tyrosine(Det),2-ethyl-6-methyl-L-tyrosine(Emt),2,isopropyl-6-methyl-L-tyrosine(Imt),2,6-diisopropyl-L-tymsine(Dit)の不斉合成に成功した。これらの光学純度は94%以上であった。2)Endomorphin-2(EM-2:Tyr-Pro-Phe-Phe-NH_2)のTyrを1)で得られたチロシン誘導体に置換した[Dmt^1]-EM-2,[Mmt^1]-EM-2,[Tmt^1]-EM-2,[Det^1]-EM-2,[Emt^1]-EM-2,[Imt^1]-EM-2.[Dit^1]-EM-2を合成した。3)μ-、δ-鎮痛受容体との結合活性、in vitro生物活性測定(GPI, MVDアッセイ)、マウスを用いたた鎮痛活性検定[tail-flick test(spinal), hot-plate test(supraspinal)]を実施した。4)結合親和性いずれの化合物もμ-受容体に選択的に結合する。[Emt^1]-EM-2(Ki μ=0.063nM)>[Det^1]-EM-2>[Tmt^1]-EM-2>[Mmt^1]-EM-2>[Dmt^1]-EM-2=[Imt^1]-EM-2≫[Dit^1]-EM-2(Ki μ=2.29nM)であった。5)in vitro生物活性[Dmt^1]-EM-2と[Emt^1]-EM-2はGPI, MVDアッセイにおいてアゴニスト活性を示した。他の化合物はGPIに選択的であった。6)in vivo鎮痛活性脳室内投与による鎮痛活性は:tail-flick testにおいてDmt>Det>EM(1:0.7:0.35)でありhot-plate testにおいて1:0.45:<0.1の結果であった。現在までに得られている結果ではDmtが最も良いと考えられる。これらの結果はDevelopment of μ-Opioid Receptor Ligands by Using Unique L-Tyrosine Analoguesの演題で、第3回国際ペプチドシンポジウム、第28回ヨーロッパペプチドシンポジウム(Prague, Czech, 5-10,September 2004)にて発表する予定である