低酸素適応応答を標的とした固型癌の分子標的治療法の開発

针对缺氧适应性反应的实体癌分子靶向治疗的发展

• 批准号: 03F00351
• 负责人: 守内 哲也
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03F00351/
• 关键词: 低酸素; HIF-1; 解糖系酵素; 血管新生; アドレノメジュリン; dominant negative HIF-1; グルコース輸送蛋白; DNA microarray

今回の研究によって,以下のような成果を得た.1.膵癌におけるHIF-1αとdominant negative HIF-1αの増殖抑制効果膵癌細胞株の大部分がHIF-1αを恒常的に発現していることをすでに明らかにしている(Cancer Res.,2001)が,今回の研究では,まずHIF-1αの機能を阻害するdominant negative HIF-1α導入株を作製した。その結果,導入株では低栄養誘導アポトーシスに対する感受性が亢進し,生体内での増殖能を喪失していた。生体内での造腫瘍性の喪失の原因を明らかにするために腫瘍組織における血管新生とグルコース代謝について検討した。その結果血管新生には差を認めなかったが,グルコース輸送蛋白であるGlut-1の発現低下とFDG-PETを用いた検討でグルコース取り込みの低下を認めた。この結果は,膵癌におけるHIF-1αの重要性を再確認するとともに,dominant negative HIF-1αの治療における有用性を示唆した。2.低酸素下で発現亢進する新しい血管新生因子とその阻害剤の治療効果同様にDNA microarrayをもちいて新しい血管新生因子adrenomedullinを見出した。低酸素環境下でさまざまの癌細胞株で発現亢進すること,adrenomedullin antagonistの投与によって腫瘍が退縮することを見出した。

Today back の research に よ っ て, the following の よ う な results を た. 1. Cui carcinoma に お け る HIF - 1 alpha と dominant negative HIF - 1 alpha の raised colonization inhibition of unseen fruit の Cui Cancer cells most が HIF - 1 alpha を constant に 発 now し て い る こ と を す で に Ming ら か に し て い る (Cancer Res., 2001) が, today back to の research で は, ま ず HIF - 1 alpha の function を resistance against す る dominant negative HIF - 1 alpha imported strains を as the し た. そ の results, import で は low tech students.their ownship have induced ア ポ ト ー シ ス に す seaborne る susceptibility が hyperthyroidism し, born in vivo で の rights can yield loss を し て い た. Born in vivo で の made loss of swollen sores sex の の reason を Ming ら か に す る た め に swollen sores organization に お け る angiogenesis と グ ル コ ー ス metabolic に つ い て beg し 検 た. Poor そ の results angiogenesis に は を recognize め な か っ た が, グ ル コ ー ス transport protein で あ る Glut - 1 の 発 now low と FDG PET を - with い た beg で 検 グ ル コ ー ス take り 込 み の low を recognize め た. こ の results は Cui carcinoma に お け る HIF - 1 alpha の importance を reconfirm す る と と も に, dominant negative HIF - 1 alpha の treatment に お け る usefulness を in stopping し た. 2. Under low acid element で 発 now hyperthyroidism す る new し い angiogenic factors と そ の resistance against tonic の treatment services fruit with others に DNA microarray を も ち い て new し い angiogenic factors adrenomedullin を shows し た. Low acid element environment で さ ま ざ ま の cancer cells で 発 now hyperthyroidism す る こ と, adrenomedullin antagonist の cast with に よ っ て swollen sores が retreat す る こ と を shows し た.

项目成果

Takahisa Ishikawa, et al.: "Adrenomedullin antagonist suppresses in vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis"Oncogene. 22. 1238-1242 (2003)

Takahisa Ishikawa 等人：“肾上腺髓质素拮抗剂通过抑制血管生成来抑制 SCID 小鼠体内人胰腺癌细胞的生长”癌基因。

Jiang Chen, et al.: "Dominant negative HIF-1α reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of hypoxia-inducible anaerobic metabolism"Am J Patol.. 162. 1281-1291 (2003)

Jiang Chen 等人：“显性阴性 HIF-1α 通过抑制缺氧诱导的无氧代谢来降低胰腺癌细胞的致瘤性”Am J Patol.. 162. 1281-1291 (2003)