低酸素適応応答を標的とした固型癌の分子標的治療法の開発

针对缺氧适应性反应的实体癌分子靶向治疗的发展

• 批准号: 03F03351
• 负责人: 守内 哲也
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03F03351/
• 关键词: 低酸素; 転移; アポトーシス; 抗癌剤耐性

Pim-1蛋白が低酸素下で発現亢進するという事実に基づいて,Pim-1蛋白の活性を阻害することによって癌治療が可能かどうかを検討した。11個のアルギニンをつないだ蛋白質が細胞内へ自由に入ることが可能であるとの報告があり,11個のアルギニンを分泌シグナルをつないだdominant negative Pim-1蛋白(11R-DNPim-1)の前に結合したような蛋白をコードする遺伝子発現ベクターを作成した。SCIDマウスモデルにヒト膵癌細胞株PCI-43細胞を背部皮下に移植し,発現ベクターを大腿部筋肉内に9日目に注射した。その後腫瘍増殖を観察したところ,コントロールベクター注射群では増殖してきたが,11R-DNPim-1発現ベクター注射群では21日目には腫瘍がほぼ完全に縮小した。この結果は,11R-DNPim-1発現ベクターを用いる癌の遺伝子治療法の開発が可能であることを示唆しており,今後は注射量の減量などの課題を克服することが必要となる。また,合成化合物ライブラリーからのPim-1活性阻害物質の探索をPim-1のWAF-1リン酸化活性阻害活性を測定するスクリーニング系を用いて探索した。その結果40%以上のPim-1活性を阻害する合成化合物が14個見つかった。それぞれの用量依存性,低酸素下における抗癌剤耐性解除効果などの検討を行った上で,今後はマウスモデルでの抗腫瘍効果の検討が必要と思われる。また,低酸素下で転移に関連するセレクチンライガンドの発現が癌細胞で亢進し,DNPim-1の発現によって発現亢進が抑制されることを見出した。この事実は,低酸素環境が転移を促進するという可能性を示唆する。

Pim-1 protein appears to be hyperactive under hypoacidity, and the activity of Pim-1 protein is inhibited. 11 of the 11 missing proteins were reported to be secreted from the cell free of charge, 11 of the 11 missing proteins were reported to be secreted from the cell free of charge, 11 of the dominant negative Pim-1 protein (11R-DNPim-1) was reported to be secreted from the cell free of charge, and 11 of the 11 missing proteins were reported to be secreted from the cell free of charge. SCID cell line PCI-43 was transplanted subcutaneously into the back and injected into the thigh muscle on the 9th day. 11R-DNPim-1 found that the tumor was completely reduced in size on the 21st. These results indicate that the development of cancer gene therapy is possible and that it is necessary to overcome the problem of dose reduction in the future. To explore the application of synthetic compounds in the determination of Pim-1 and WAF-1 acidizing activity. As a result, more than 40% of Pim-1 activity was inhibited by 14 synthetic compounds. The study of anti-tumor effect of anti-tumor agents is necessary in the future. In addition, the expression of DNPim-1 in cancer cells was inhibited due to the increase of DNPim-1 expression. This process is facilitated by a low-acid environment, and the possibility of a shift is demonstrated.

项目成果

Hypoxia induces adhesion molecules on cancer cells: A missing link between Warburg effect and induction of selectin-ligand carbohydrates

• DOI: 10.1073/pnas.0402088101
• 发表时间: 2004-05-25
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Koike, T;Kimura, N;Kanangi, R
• 通讯作者: Kanangi, R

Neutrophils secrete MIP-1β after adhesion to laminin contained in basement membrane of blood vessels

• DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05242.x
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
• 影响因子: 6.5
• 作者: Chiba, KJ;Zhao, WL;Kobayashi, M
• 通讯作者: Kobayashi, M