脳由来神経栄養因子(BDNF)の1塩基多型(SNP)の分子神経生物学

脑源性神经营养因子（BDNF）单核苷酸多态性（SNP）的分子神经生物学

• 批准号: 03J01669
• 负责人: 小清水 久嗣
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J01669/
• 关键词: 一塩基多型; SNPS; 脳由来神経栄養因子; proBDNF; 小脳; コリン作動性ニューロン; 神経細胞死; BDNF; SNPs; 神経栄養因子; アルツハイマー氏病; 神経細胞; SNP; アポトーシス; 神経疾患; リスクファクター

本研究では、ヒト脳由来神経栄養因子(Brain-derivedneurotrophic factor, BDNF)のR125M、R127Lという低頻度の1塩基多型(SNPs)バリアントの解析を通じ、BDNFの機能解析を行った。R125M/R127Lバリアントではプロテアーゼ等により切断を受けず、成熟型BDNF(matBDNF)が生成されず、前駆体(proBDNF)のまま細胞外に放出された。培養小脳顆粒細胞の低カリウム刺激誘導アポトーシス(プログラム神経細胞死)を同BDNFバリアント(proBDNF)は亢進した。これは、細胞の生存を促進する本来のBDNFの機能とは真逆の作用であった。生化学的解析によりこの細胞死促進の分子シグナルが、proBDNF→p75ニューロトロフィンレセプター→RacGTPase→P38MAPK→cJun, AP1転写調節因子というシグナル経路を経ることを示した。また中隔野由来コリン作動性ニューロンの神経突起数を同BDNFバリアントが減少させることを示した。また共同研究により、R125M/R127L-BDNF(proBDNF)ノックイン(KI)マウスを作製し、以下の知見を得た。同KIマウスは、幼弱期に死亡するBDNFノックアウトマウスと異なりadultになるまで生存した。同KIマウスは著しい失調性歩行と運動活性の顕著な亢進を示した。さらに同KIマウスは、脳の形態形成においても特異的な異常がみられた。同KIマウスの解析によりproBDNFの生理機能解析が進展することが期待される。

In this study, we analyzed the R125M and R127L of Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) with low frequency and the function of BDNF. R125M/R127L is the first to release BDNF from the cell wall, mature BDNF(matBDNF) is produced, and proBDNF is released from the cell wall. Hypostimulation of cultured granulosa cells induces apoptosis and hyperstimulation of proBDNF. The function of BDNF, which promotes the survival of cells, is reversed. Biochemical analysis of these cell death promoting molecules, proBDNF→p75 protein → RacGTase →P38MAPK→cJun, AP1 gene regulatory factors, proBDNF gene pathway The number of neural processes in the brain is similar to that of BDNF. The following results were obtained from joint research on R125M/R127L-BDNF (proBDNF) and its preparation. The same as KI, young death, BDNF, different adult life. The same is true for the motor activity disorder. This is the same as KI, and the shape of the body is very special. The analysis of proBDNF physiological function is expected to progress.

项目成果

Expression of cystatin C prevents oxidative stress-induced death in PC12 cells.

胱抑素 C 的表达可防止 PC12 细胞氧化应激诱导的死亡。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Brain Research Bulletin 67
• 作者: Nishiyama K;Konishi A;Nishio C;Araki-Yoshida K;Hatanaka H;Kojima M;Ohmiya Y;Yamada M;Koshimizu H.
• 通讯作者: Koshimizu H.