情報伝達による細菌の薬剤耐性因子発現制御機構の解明

細菌薬剤耐性化は、感染症に対する化学療法における重大な問題である。一方、ゲノムの解析の結果、細菌染色体上には多くの薬剤排出蛋白質をコードしていると推定されるORFが存在することが分かってきた。そこで大腸菌における37個の推定薬剤排出タンパク強制発現株を構築した。解析の結果、内20個が薬剤耐性化に関与していることを明らかにした。細菌は潜在的にきわめて多数の耐性資源を持っていることが明らかにされた。また、新たに同定した薬剤排出蛋白質は製薬会社が開発中の新規抗菌薬をも認識し、細菌に耐性化をもたらすことが分かった。ゲノム情報を用いることで、新薬開発の段階で将来の耐性菌を予想することが可能であることを証明した。これからは、未来に出現するであろうと推定される耐性菌に対してもあらかじめ手を打たねばならないし、それが可能な段階に入った。また、これら薬剤排出蛋白質ほとんどが通常培養条件においては発現していないことが分かってきた。もし、何らかの要因で排出蛋白質発現が誘導されると、細菌は強力な薬剤耐性菌になる可能性がある。よって、薬剤排出蛋白質が誘導される要因を探ることが重要であると考え、解析を行った。その結果、細菌の環境感知応答システムである二成分情報伝達系が複数の薬剤排出遺伝子を発現誘導し、多剤耐性化を引き起こすことを発見した。また、抑制性因子として、ヒストン様タンパクであるH-NSを同定した。さらに、DNAマクロアレイを使用し、二成分制御系のゲノムワイドでの発現調節ネットワーク解析を行った。その結果、潜在的耐性遺伝子が、pH、浸透圧、温度、そして細胞間情報伝達シグナルといった因子によりコントロールされていることを明らかにした。このような耐性調節機構は、これまで誰も注目してこなかったことであり、私の発見以後、この観点に立った研究が行われるようになってきている。これら一連の成果に対し、Science誌よりYoung Scientist Awardが表彰された。

細菌薬剤耐性化は、感染症に対する化学療法における重大な問題である。一方、ゲノムの解析の結果、細菌染色体上には多くの薬剤排出蛋白質をコードしていると推定されるORFが存在することが分かってきた。そこで大腸菌における37個の推定薬剤排出タンパク強制発現株を構築した。解析の結果、内20個が薬剤耐性化に関与していることを明らかにした。細菌は潜在的にきわめて多数の耐性資源を持っていることが明らかにされた。また、新たに同定した薬剤排出蛋白質は製薬会社が開発中の新規抗菌薬をも認識し、細菌に耐性化をもたらすことが分かった。ゲノム情報を用いることで、新薬開発の段階で将来の耐性菌を予想することが可能であることを証明した。これからは、未来に出現するであろうと推定される耐性菌に対してもあらかじめ手を打たねばならないし、それが可能な段階に入った。また、これら薬剤排出蛋白質ほとんどが通常培養条件においては発現していないことが分かってきた。もし、何らかの要因で排出蛋白質発現が誘導されると、細菌は強力な薬剤耐性菌になる可能性がある。よって、薬剤排出蛋白質が誘導される要因を探ることが重要であると考え、解析を行った。その結果、細菌の環境感知応答システムである二成分情報伝達系が複数の薬剤排出遺伝子を発現誘導し、多剤耐性化を引き起こすことを発見した。また、抑制性因子として、ヒストン様タンパクであるH-NSを同定した。さらに、DNAマクロアレイを使用し、二成分制御系のゲノムワイドでの発現調節ネットワーク解析を行った。その結果、潜在的耐性遺伝子が、pH、浸透圧、温度、そして細胞間情報伝達シグナルといった因子によりコントロールされていることを明らかにした。このような耐性調節機構は、これまで誰も注目してこなかったことであり、私の発見以後、この観点に立った研究が行われるようになってきている。これら一連の成果に対し、Science誌よりYoung Scientist Awardが表彰された。