抗腫瘍性抗生物質C-1027の分光学的解析と超天然物の創製

抗肿瘤抗生素C-1027的光谱分析和超自然产品的创造

• 批准号: 03J07202
• 负责人: 臼杵 豊展
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J07202/
• 关键词: 天然物化学; 同位体効果; 抗腫瘍性抗生物質; 高速液体クロマトグラフィー; エンジイン; ビラジカル; クロモフォア; アポタンパク質

強力な抗腫瘍性抗生物質C-1027は、クロモフォアとアポタンパク質の1対1の複合体である。クロモフォアは、エンジイン部位からパラベンザインビラジカルを発生し、DNAの水素を引き抜くことによって生理活性が発現する。一方、9本のβstrandからなるアポタンパク質は、疎水性の高いポケットを有しており、不安定なクロモフォアをこのポケットに包摂することによって、安定化している。ビラジカルはその高い反応性のため、アポタンパク質のGly96の水素も引き抜き、C-1027は自己分解する。そこでビラジカルの反応性を抑制するために、Glyを重水素化した人工分子を設計した。大腸菌発現系の培地に大量のglycine-d_5を添加することで、リコンビナント重水素化(D-Gly)アポタンパク質を調製した。HPLCテクニックを駆使し、調製したD-Glyアポタンパク質に極めて不安定なクロモフォアを取り込ませ複合化させた。得られたD-Gly C-1027と天然型(H-Gly)C-1027を、37℃で固体状態と溶液状態でそれぞれ静置して、クロモフォアの減少の度合いをHPLCにより分析した。すると速度論的同位体効果が、固体状態ではk_H/k_D=1.8、溶液状態ではk_H/k_D=4.1と求まった。これは半減期が、固体状態で7時間から12時間、溶液状態で37時間から151時間と飛躍的に向上したことを意味する。さらに、ヒト肝がん由来細胞JHH-7毒性試験に供したところ、37℃で2日間静置したD-Gly C-1027は、H-Gly C-1027よりもより低濃度で細胞増殖を阻害することが判明した。以上のように、ビラジカルの引き抜き部位を水素から重水素へ置換するという純粋かつ合理的な設計によって、天然物より安定な分子(超天然物)の創製に成功した。

A powerful anti-inflammatory antibiotic substance C-1027 is a 1 to 1 complex of Kourou a and substance. The development of DNA and its physiological activity is the result of the development of DNA and its physiological activity. A square, 9 basic beta strand, water quality, high temperature, instability, stability, etc. The high reflectivity of the C-1027 and the water resistance of the Gly96 are very high. The design of artificial molecules is based on Gly's anti-inflammatory properties. Coliform development is mediated by the addition of a large amount of glycine-d_5. HPLC is very sensitive to high temperature and high temperature. D-Gly C-1027 and natural (H-Gly)C-1027 were obtained at 37℃ in solid state and solution state. For the velocity theory, k_H/k_D=1.8 in solid state and k_H/k_D=4.1 in solution state. Half time, solid state 7 time, solution state 37 time, jump up time In addition, it was found that D-Gly C-1027 and H-Gly C-1027 inhibited cell proliferation at low concentrations in JHH-7 toxicity test. The successful creation of natural and stable molecules (super-natural substances) is based on the rational design and pure substitution of water elements and heavy water elements.

项目成果

Rational Design of a Supra C-1027 : Kinetically Stabilized Analogue of the Antitumor Enediyne Chromoprotein.

Supra C-1027 的合理设计：抗肿瘤烯二炔色素蛋白的动力学稳定类似物。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J. Am. Chem. Soc. 126
• 作者: Guerin-Laguette;A.;T.Usuki
• 通讯作者: T.Usuki

Spin trapping of 13C-labeled p-benzynes generated by Masamune-Bergman cyclization of bicyclic nine-membered enediynes.

双环九元烯二炔的 Masamune-Bergman 环化产生的 13C 标记的对苯炔的自旋捕获。

• DOI: 10.1002/anie.200454133
• 发表时间: 2004
• 期刊: Angewandte Chemie
• 作者: Toyonobu Usuki;Takashi Mita;M. J. Lear;Parthasarathi Das;Fumihiko Yoshimura;M. Inoue;M. Hirama*;K. Akiyama;S. Tero
• 通讯作者: S. Tero

Toyonobu Usuki, Masayuki Inoue, Masahiro Hirama, Toshiyuki Tanaka: "Rational Design of a Supra C-1027 : Kinetically Stabilized Analogue of the Antitumor Enediyne Chromoprotein"Journal of American Chemical Society. 126. 3022-3023 (2004)

Toyonobu Usuki、Masayuki Inoue、Masahiro Hirama、Toshiyuki Tanaka：“Supra C-1027 的合理设计：抗肿瘤烯二炔色素蛋白的动力学稳定类似物”美国化学会杂志。