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内因性血管新生阻害因子の産生機構の解明と血管新生標的薬剤の開発

阐明内源性血管生成抑制因子的产生机制及开发针对血管生成的药物

基本信息

批准号：
03J07820
负责人：
岩田淳一
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Juntendo University (2004)Kyushu University (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J07820/
关键词：
カテプシンE エンドスタチンカテプシンD アンジオスタチン

项目摘要

アンジオスタチンおよびエンドスタチンはともに内因性の血管新生阻害物質で、プラスミノーゲンおよびコラーゲンXVIIIがそれぞれプロテアーゼによって分解され産生されることが知られていた。しかしながら、これら物質のin vivoでの産生機序や作用機序は不明のままであった。本研究では、これら物質の産生に関わるプロテアーゼの機能解析および性状解析を行った。それぞれ数種類のヒト前立腺癌細胞株および口腔癌細胞株から分泌されるプロテアーゼについて検討したところ、癌細胞から分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼのカテプシンE(CE)が、コラーゲンXVIIIからエンドスタチンを産生する責任酵素であること、さらにその産生が弱酸性条件下で効率的に起こることが明らかとなった。また、CEを過剰発現させた癌細胞では、in vitroの系でエンドスタチン産生能の亢進が認められ、in vivoの系で腫瘍増殖の抑制が認められた。さらに、in vivoでのCE局所投与においても同様の腫瘍増殖抑制効果が認められた。また、これら癌細胞におけるCE発現が癌抑制遺伝子p53により制御され、さらに口腔癌患者で血清中CE活性が健常者に比べ有意に低下していたことから、癌においてCEが抑制的に作用することが示唆された。また、同じくアスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンD(CD)は内因性血管新生抑制因子であるアンジオスタチンを産生することが明らかにされていたので、各種癌細胞の産生するCD分子の性状を比較検討した。その結果、同じ臓器由来の癌細胞であっても悪性度の違いによりCDによるアンジオスタチン産生能に著しい差があることが分かった。この差はCDの糖鎖修飾の違い、なかでも、癌転移に関係するといわれる糖鎖のシアル酸付加量の差異によることが明らかとなった。

The blood vessels of the patient were damaged due to internal factors. The blood vessels of the patient were damaged due to internal factors. The mechanism of production and action of substances in vivo is unknown. This study is about the function analysis and character analysis of the production of these substances. A variety of pre-established adenocarcinoma cell lines and oral cancer cell lines are secreting enzymes responsible for the production of XVIII and E(CE), and cancer cells are secreting enzymes responsible for the production of XVIII and E(CE). In vitro, CE was detected in cancer cells, and in vivo, tumor proliferation was inhibited. In the meantime, the CE Bureau has invested in the same kind of tumor growth inhibition effect. The expression of CE in oral cancer cells was inhibited by p53, and the activity of CE in serum of patients with oral cancer was lower than that of normal patients. A comparative study of CD molecular properties of endogenous angiogenesis inhibitors was conducted. As a result, the cancer cells from which the organs originate can be divided into two groups. The difference between the amount of sugar and the amount of acid added to the sugar chain in CD is obvious.