マウス肝細胞におけるToll様受容体の発現および機能調節に関する研究

小鼠肝细胞Toll样受体的表达及功能调控研究

• 批准号: 03J61536
• 负责人: 松村 隆之
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61536/
• 关键词: TRAF6; TIFA; TIFAB; IL-1; TGFβ; TLR; Toll様受容体; サイトカイン; 急性期タンパク質; 肝細胞

我々は以前、炎症性サイトカインInterleukin-1(IL-1)αがマウス肝細胞における機能的なToll-like receptor(TLR)2の発現を増強させること、細菌由来のリポペプチド(BLP)が、TLR2を介して肝細胞からの血清アミロイドA(SAA)の産生を誘導することを報告している。本研究では、抗炎症性サイトカインTGF-βの肝細胞におけるTLR2発現におよぼす影響を調べた。TGF-βは、mRNA,タンパクレベルともにマウス肝細胞におけるTLR2の発現を増強した。BLPで誘導されるSAAのプロモーター活性はIL-1αの前処理で増強された。しかし、TGF-βやTGF-βとIL-1αで前処理すると増強されなかった。IL-1αによるTLR2のプロモーターの活性化や、NF-κBの活性化はTGF-β前処理により強く抑制され、その抑制とI型IL-1レセプター(IL-1RI)のmRNA発現レベルは一致した。IL-1αはIL-1RIのmRNA発現を増強したが、TGF-βで処理することにより抑制された。この結果は、TGF-βはIL-1RIの発現を抑制することにより、IL-1αによるTLR2の発現誘導を抑制することを示唆している。これらの結果はまた、肝細胞におけるTLR2を介するSAAの発現におけるIL-1αとTGF-βの違いを示している。Tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor (TRAF)ファミリータンパク質は、TNFRスーパーファミリーやToll/IL-1Rファミリーに属するレセプターからのシグナル伝達において重要な役割を担っている。当研究室では、TRAF6がIL-1R、CD40、RANKなどの炎症免疫反応で中心的な役割を果たすレセプターのシグナル伝達に必須であること、さらに骨形成、皮膚付属器官形成、リンパ節形成や神経管形成などヒトにおける種々の疾患に深く関連する器官の形成にも必須であることを明らかにしている。我々は、TRAF結合タンパク質TIFA(TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain)と、その類似タンパク質TIFABを同定し、これらの分子がTRAF6と三者複合体を形成すること、TIFABはTIFAを介した転写因子NFκBの活性化を阻害することを見出した。このことは、TIFAおよびTIFABが、TRAF6の関わるシグナル伝達において重要な調節因子であることを意味している。さらに今回TRAF6欠損マウスを用いた解析により、TRAF6はMyD88依存的なTLRシグナルにも必須であることを示した。

Before I 々 は, inflammatory サ イ ト カ イ ン Interleukin 1 (IL 1) alpha が マ ウ ス hepatocellular に お け る functionary な Toll - like Receptor (TLR) 2 の 発 を now raised strong さ せ る こ と, bacterial origin の リ ポ ペ プ チ ド (BLP) が, TLR2 を interface し て hepatocellular か ら の serum ア ミ ロ イ ド A (SAA) の produce を induced す る こ と を report し て い る. In this study, で で and anti-inflammatory サ トカ トカ トカ におよぼす effects on the occurrence of におけるTLR2 in <s:1> TGF-β -host liver cells におよぼす を regulation べた. TGF - beta は, mRNA, タ ン パ ク レ ベ ル と も に マ ウ ス hepatocellular に お け る TLR2 の 発 を now raised strong し た. BLPで induces されるSAA <s:1> プロモ タ タ される activity IL-1α <s:1> pretreatment で enhances された. <s:1>, TGF-βや, TGF-βと, IL-1αで pretreatment すると enhancement されな った った. IL - 1 alpha に よ る TLR2 の プ ロ モ ー タ ー の activeness や, nf-kappa B の activeness は TGF - before the beta 処 Richard に よ り strong く inhibit さ れ, そ の inhibit と type I IL - 1 レ セ プ タ ー ri (IL - 1) の mRNA 発 now レ ベ ル は consistent し た. The occurrence of を enhancement of IL-1α and IL-1RI <s:1> mRNA and the inhibition of たが by TGF-βで treatment する する とによ とによ <e:1> された された. こ の results は, TGF - beta は IL - 1 ri の 発 now を inhibit す る こ と に よ り, IL - 1 alpha に よ る TLR2 の 発 now induced を inhibit す る こ と を in stopping し て い る. こ れ ら の results は ま た, liver cell に お け る TLR2 を interface す る SAA の 発 now に お け る IL - 1 alpha と TGF - beta の violations い を shown し て い る. Tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor (TRAF) フ ァ ミ リ ー タ ン パ ク は, TNFR ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー や Toll/IL - 1 r フ ァ ミ リ ー に genus す る レ セ プ タ ー か ら の シ グ ナ ル 伝 da に お い cut を bear っ て important な service て い る. When laboratory で は, TRAF6 が IL - 1 r, CD40, RANK な ど の inflammatory immune against 応 で center な "を cut fruit た す レ セ プ タ ー の シ グ ナ ル 伝 must reach に で あ る こ と, さ ら に bone formation, the skin pay organ formation, リ ン パ section forming や god 経 tube forming な ど ヒ ト に お け る kind 々 の disorders に deep く masato even す の る organ To form に に, である とを とを must be clear ら ら に て て る る. I 々 々, traf-binding タ, タ, パ TIFA(TRAF-interacting protein with a forkhead-associated) Domain) と, そ の similar タ ン パ ク qualitative TIFAB を with し, こ れ ら の molecular が TRAF6 と three complex を form す る こ と, TIFAB は TIFA を interface し た planning write factor NF kappa B predominate の activeness を resistance against す る こ と を shows し た. こ の こ と は, TIFA お よ び TIFAB が, TRAF6 の masato わ る シ グ ナ ル 伝 da に お い て important な adjustment factor で あ る こ と を mean し て い る. さ ら に today TRAF6 owe loss マ ウ ス を with い た parsing に よ り, TRAF6 は MyD88 dependent な TLR シ グ ナ ル に も must で あ る こ と を shown し た.

项目成果

Takayuki Matsumura: "TRAF6-NF-κB pathway is essential for interleukin-1-induced TLR2 expression and its functional response to TLR2 ligand in murine hepatocytes"Immunology. 109(1). 127-136 (2003)

Takayuki Matsumura：“TRAF6-NF-κB 途径对于白细胞介素 1 诱导的 TLR2 表达及其对小鼠肝细胞中 TLR2 配体的功能反应至关重要”109(1) (2003)。

TIFAB inhibits TIFA, TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain

TIFAB 通过叉头相关结构域抑制 TIFA、TRAF 相互作用蛋白

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Commun. 317
• 作者: Matsumura;T. et al.
• 通讯作者: T. et al.

TNFR-associated factor (TRAF) 6 is essential for MyD88-dependent pathway but not Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor-inducing IFN-β (TRIF)-dependent pathway in TLR signaling

TNFR 相关因子 (TRAF) 6 对于 MyD88 依赖性途径至关重要，但对于 TLR 信号转导中包含 Toll/IL-1 受体结构域的接头诱导 IFN-β (TRIF) 依赖性途径不是必需的

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Immunology 173(5)
• 作者: Wachino J;Kurokawa H;Suzuki S;Yamane K;Shibata N;Kimura K;Ike Y;Arakawa Y;Jin Gohda
• 通讯作者: Jin Gohda

松村 隆之: "肝細胞におけるTLRの発現とその意義"臨床免疫 Clinical Immunology. 40(3). 254-258 (2003)

Takayuki Matsumura：“肝细胞中 TLR 的表达及其意义”临床免疫学 40(3) (2003)。

Takayuki Matsumura: "TGFβ down-regulates IL-1α-induced TLR2 expression in murine hepatocytes"Journal of Leukocyte Biology. (in press). (2004)

Takayuki Matsumura：“TGFβ 下调小鼠肝细胞中 IL-1α 诱导的 TLR2 表达”《白细胞生物学杂志》（出版中）。