接着分子ネクチンとカドヘリンの連結機構とがんの浸潤・転移

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上皮細胞の細胞間接着装置はカドヘリン依存性のアドヘレンスジャンクション(AJ)とクローディン依存性のタイトジャンクション(TJ)で構成されている。私どもの研究室では、AJにおいて接着分子ネクチンと、それをアクチン細胞骨格系に連結する蛋白質アファディンからる細胞間接着機構を見出している。ネクチン-アファディン系とカドヘリンカテニン系は間接的に連結し、協調的にAJの形成を制御している。そこで、生体内での両接着系の接着制御機構を明らかにし、これらが細胞のがん化にどのように関与するかを解析した。本年度の研究において、両接着系が共に存在している皮膚の表皮について以下の結果を得た。1.表皮において、ネクチン-1は有棘層および果粒層に発現を認めた。ネクチン-2は果粒層にのみ発現を認めた。E-カドヘリンは基底層、有棘層、果粒層の細胞間接着部位に発現を認めたのに対し、P-カドヘリンは基底層にのみに発現を認めた。またケラチノサイトの初代培養においても細胞間接着形成初期に両接着系が接着部位に濃縮していることが明らかとなった。2.ネクチン-1の表皮における役割を明らかにするために、ネクチン-1のノックアウトマウスを作製した。ノックアウトマウスでは皮膚の発達において胎生期から表皮の形成異常が認められた。またケラチノサイトの初代培養においても接着形成初期の形態異常が認められた。3.皮膚がんの初期病変において、カドヘリン-カテニン系においては異常が認められなかったのに対し、ネクチン-1の発現の低下が認められた。従って、ネクチンによる接着の破綻が、がん化に関与していることが明らかとなった。以上のように、これらの結果から本研究の目的はほぼ達せられたと考えられる。