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成人T細胞白血病の発がん機構の分子機序

成人T细胞白血病致癌的分子机制

基本信息

批准号：
03J61553
负责人：
安永純一朗
金额：
$ 0.7万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61553/
关键词：
ATL leukemogenesis DNA methylation MCA RDA KLF4 EGR3

项目摘要

成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia : ATL)はhuman T-cell leukemia virus type I (HTLV-I)の感染により発症するヘルパーT細胞の悪性腫瘍であり、極めて予後不良の疾患である。その発症機序において宿主ゲノムの変化が多段階に蓄積することが必須であると考えられている。しかしながら、現時点ではATL細胞におけるgeneticな異常は十分には解明されていない。一方、様々な癌細胞においてDNAメチル化などのepigeneticな異常が、その発癌に影響を及ぼすことが知られている。我々はこのDNAメチル化に着目し、まずATL細胞に特異的に異常メチル化を来しているDNA領域のスクリーニングをMethylated CpG island amplification (MCA)/representative difference analysis (RDA)法を用いて試み、53領域のDNA断片を単離した。単離した断片ではHTLV-1キャリア→慢性型ATL→急性型ATLと病態が進むにつれてメチル化の程度が強くなる傾向があることが判明した。また単離した断片の近傍に位置する遺伝子で、DNAメチル化により発現抑制を受けているものを7種類同定した(KLF4、EGR3、Versican、PTGDR、ADRB2、KRML、ADAMTS2)。これらの中で、KLF4およびEGR3をATL細胞株に強制発現させるとapoptosisを誘導することが判明した。EGR3の強制発現はFas ligand (FasL)の発現を誘導し、結果としてFas-FasLシグナルを介してapoptosisを誘導すると考えられた。これらの分子はATLにおける癌抑制遺伝子の候補と考えられ、現在さらに解析を進めている。

Adult T-cell leukemia (ATL) is a disease caused by infection with human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I). The host must be transformed into a multi-stage accumulation system. The present point is ATL cells. The genetic abnormality is very obvious. A side, a side. DNA fragments were isolated by Methylated CpG island amplification (MCA)/representative difference analysis (RDA) in the DNA domain. HTLV-1: chronic ATL: acute ATL: pathological ATL: progressive ATL: acute ATL: pathological ATL: progressive ATL. Seven types of DNA fragments were identified (KLF4, EGR3, Versican, PTGDR, ADRB2, KRML, ADAMTS2). The expression of APOTOSIS was detected in KLF4 and EGR3 cell lines. The stress of EGR3 induced the expression of Fas ligand (FasL), and the result was that Fas-FasL could induce apoptosis. The molecules of ATL and cancer suppressor genes are candidates for analysis.