Studies on the Regulatory Mechanism of Neuronal Death: Isolation of Novel Factors and Title of Preparation of Model of Neurodegenerative Disease.

神经元死亡调节机制的研究:新因子的分离及神经退行性疾病模型的制备标题。

基本信息

  • 批准号:
    15109002
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 71.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Protein-disulphide isomerase (PDI), which exists in endoplasmic reticulum (ER), and assists in the maturation and transport of unfolded secretory proteins. PDI has two domains that function as independent active sites with homology to the small, redox-active protein thioredoxin. We demonstrated that PDI was S-nitrosylated, a reaction transferring a nitric oxide (NO) group to a critical cysteine thiol to affect protein function. NO-induced S-nitrosylation of PDI inhibited its enzymatic activity, leads to the accumulation of polyubiquitinated proteins, and activates the unfolded protein response. Furthermore, we showed in brains manifesting sporadic Parkinson's or Alzheimer's disease, that PDI is S-nitrosylated. Thus, PDI prevents neurotoxicity associated with ER stress and protein misfolding, but NO blocks this protective effect in neurodegenerative disorders through the S-nitrosylation of PDI.Upregulation of Parkin associated endothelin-receptor like receptor (Pael-R) in the ubiquitin-protein ligase Parkin deficient mice leads to death of dopaminergic neurons. The cell death in these animals was protected or aggaravated in upregulated or deficient mice of the ER chaperone ORP150 (150 kDa oxygen-regulated protein), respectively. We interbreed Pael-R-upregulated and Parkin knockout mice. In the mice, we observed ER-stress in the brain, selective cell death of catecholaminergic neurons in the substantia nigra and the locus ceruleus, and deficiency of mitochondria complex I. These data suggest a model in which ER-and dopamine-related stress are major contributors to decreased viability of dopaminergic neurons in a setting relevant to Parkinson's disease.
蛋白质二硫异构酶(PDI)存在于内质网(ER)中,并协助未折叠分泌蛋白的成熟和转运。PDI有两个结构域作为独立的活性位点,与小的氧化还原活性蛋白硫氧还蛋白同源。我们证明了PDI是s -亚硝基化的,这是一种将一氧化氮(NO)基团转移到关键的半胱氨酸硫醇上以影响蛋白质功能的反应。no诱导的PDI s -亚硝基化抑制其酶活性,导致多泛素化蛋白积累,激活未折叠蛋白反应。此外,我们发现在散发性帕金森病或阿尔茨海默病的大脑中,PDI是s -亚硝基化的。因此,PDI可以预防内质网应激和蛋白质错误折叠相关的神经毒性,但NO通过PDI的s -亚硝基化阻断了这种神经退行性疾病的保护作用。泛素蛋白连接酶中Parkin相关内皮素受体样受体(Pael-R)的上调可导致多巴胺能神经元的死亡。这些动物的细胞死亡在内质网伴侣ORP150 (150 kDa氧调节蛋白)上调或缺乏的小鼠中分别受到保护或加剧。我们将pael - r上调小鼠和Parkin基因敲除小鼠杂交。在小鼠中,我们观察到内质网应激、黑质和蓝斑中儿茶酚胺能神经元的选择性细胞死亡以及线粒体复合物i的缺乏。这些数据表明,在帕金森病相关的环境中,内质网和多巴胺相关应激是多巴胺能神经元活力下降的主要原因。

项目成果

期刊论文数量(118)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hosoi;T. et al.
  • 通讯作者:
    T. et al.
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  • DOI:
    10.1002/biof.5520260204
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6
  • 作者:
    H. Nishimura;Ohki Higuchi;Koutaro Tateshita;K. Tomobe;Y. Okuma;Y. Nomura
  • 通讯作者:
    Y. Nomura
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