胚性幹(ES)細胞から血管内皮細胞への分化におけるTGF-βシグナルの機能解析

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脊椎動物はその循環器系として閉鎖血管系とリンパ系を持ち、酸素や栄養の供給と老廃物の廃棄ならびに末梢組織からの水分や異物の吸収を行っている。個体発生において、これらの血管網は全身のほとんど全ての組織の形態形成にも重要な役割を果たしており、血管発生機構の解明は個体発生を理解する上で重要課題である。血管系は内層の血管内皮細胞とその周囲の壁細胞(血管平滑筋細胞または周皮細胞)からなり、リンパ系は主にリンパ管内皮細胞からなる。近年、血管内皮細胞と平滑筋細胞が胚性幹(ES)細胞由来の血管内皮前駆細胞から分化することが示された。また発生学的な解析によりリンパ管は血管(静脈)から発芽する形で形成してくるという説が提唱されている。以上から分化した血管内皮は安定な構造ではなくリンパ管内皮細胞へと再分化する能力を持つ動的な構造であることが予想される。そこで本研究において申請者はES細胞からの血管分化系を用いて、血管内皮細胞がリンパ管内皮細胞などへと分化するダイナミクスを司る機構を、分子生物学的・生化学的なレベルでの解明を試みる。本年度は主にVEGF受容体に焦点を当てて解析を進めた。VEGFは血管内皮細胞増殖活性をもつ成長因子であり、その受容体としてはVEGF受容体1(Flt1),2(Flk1),3(Flt4)が知られている。リンパ管内皮細胞の分化・増殖においてはVEGF-C, Dが重要な役割を果たすことが示されており、その特異的な受容体としてのVEGFR3の役割に注目が集まっている。ES細胞由来の血管内皮細胞におけるVEGFR3シグナルの役割を検討するため、VEGFR3を発現させたES細胞から分化させた血管内皮細胞を解析した。その結果、VEGFR3シグナルにより血管内皮細胞の形態は敷石状から紡錘形(リンパ管内皮細胞特異的)へと変化し、リンパ管内皮細胞に特異的なマーカーの発現も上昇した。以上から、ES細胞由来の血管内皮細胞がリンパ管内皮細胞へと分化する過程においてVEGFR3シグナルが重要な役割を果たすことが示唆された。