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胚性幹(ES)細胞から血管内皮細胞への分化におけるTGF-βシグナルの機能解析

胚胎干（ES）细胞分化为血管内皮细胞过程中TGF-β信号的功能分析

基本信息

批准号：
15770121
负责人：
渡部徹郎
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15770121/
关键词：
血管リンパ管 ES細胞再生医療癌血管新生 TGF-β claudin-5 再生医学

项目摘要

脊椎動物はその循環器系として閉鎖血管系とリンパ系を持ち、酸素や栄養の供給と老廃物の廃棄ならびに末梢組織からの水分や異物の吸収を行っている。個体発生において、これらの血管網は全身のほとんど全ての組織の形態形成にも重要な役割を果たしており、血管発生機構の解明は個体発生を理解する上で重要課題である。血管系は内層の血管内皮細胞とその周囲の壁細胞(血管平滑筋細胞または周皮細胞)からなり、リンパ系は主にリンパ管内皮細胞からなる。近年、血管内皮細胞と平滑筋細胞が胚性幹(ES)細胞由来の血管内皮前駆細胞から分化することが示された。また発生学的な解析によりリンパ管は血管(静脈)から発芽する形で形成してくるという説が提唱されている。以上から分化した血管内皮は安定な構造ではなくリンパ管内皮細胞へと再分化する能力を持つ動的な構造であることが予想される。そこで本研究において申請者はES細胞からの血管分化系を用いて、血管内皮細胞がリンパ管内皮細胞などへと分化するダイナミクスを司る機構を、分子生物学的・生化学的なレベルでの解明を試みる。本年度は主にVEGF受容体に焦点を当てて解析を進めた。VEGFは血管内皮細胞増殖活性をもつ成長因子であり、その受容体としてはVEGF受容体1(Flt1),2(Flk1),3(Flt4)が知られている。リンパ管内皮細胞の分化・増殖においてはVEGF-C, Dが重要な役割を果たすことが示されており、その特異的な受容体としてのVEGFR3の役割に注目が集まっている。ES細胞由来の血管内皮細胞におけるVEGFR3シグナルの役割を検討するため、VEGFR3を発現させたES細胞から分化させた血管内皮細胞を解析した。その結果、VEGFR3シグナルにより血管内皮細胞の形態は敷石状から紡錘形(リンパ管内皮細胞特異的)へと変化し、リンパ管内皮細胞に特異的なマーカーの発現も上昇した。以上から、ES細胞由来の血管内皮細胞がリンパ管内皮細胞へと分化する過程においてVEGFR3シグナルが重要な役割を果たすことが示唆された。

Vertebrate circulatory system, closed vascular system, fluid system, maintenance, nutrient supply, waste tissue, water and foreign matter absorption The vascular network of individual development is an important task in understanding the development of the whole body and the morphology of tissues. The vascular endothelial cells in the inner layer of the vascular system and the peripheral wall cells (vascular smooth muscle cells and peripheral skin cells) are divided into two groups: the vascular endothelial cells and the vascular smooth muscle cells. In recent years, vascular endothelial cells and smooth muscle cells are embryonic stem (ES) cells derived from vascular endothelial progenitor cells. In the analysis of biology, the shape of blood vessels (veins) and buds is formed. The above differentiation and redifferentiation of vascular endothelial cells are expected to continue. In this study, the applicant tried to understand the mechanism, molecular biology and biochemistry of ES cell differentiation and vascular endothelial cell differentiation. This year's main VEGF receptor focus is on VEGF is a growth factor that stimulates vascular endothelial cell proliferation. VEGF receptors 1(Flt1), 2 (Flk1), and 3 (Flt4) are known to be involved. The differentiation and proliferation of vascular endothelial cells are focused on VEGF-C, D and VEGFR-3, which are important receptors for vascular endothelial cells. VEGFR-3 gene expression and differentiation of ES cells from endothelial cells As a result, VEGFR3-like morphology of vascular endothelial cells changed from stone-like to spindle-like (vascular endothelial cell-specific), and the appearance of vascular endothelial cell-specific increased. The above results indicate that VEGFR3 plays an important role in the differentiation of ES cells from vascular endothelial cells.