マウス臓器形成におけるTGF-βスーパーファミリーの発現誘導機構を用いた機能解析

TGF-β超家族表达诱导机制在小鼠器官形成中的功能分析

• 批准号: 14034211
• 负责人: 渡部 徹郎
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14034211/
• 关键词: 血管; TGF-β; 原発性肺高血圧症; 骨形成因子(BMP)

原発性肺高血圧症の発症に関与する変異型BMP II型受容体の機能的多様性血管の発生、維持においてTGF-βシグナルが重要な役割を果たすがTGF-βスーパーファミリーの一員である骨形成因子(BMP)の役割については未知な部分が多い。近年、肺動脈血管細胞の異常増殖を伴う原発性肺高血圧症(PPH)の原因遺伝子がBMP II型受容体(BMPR-II)であり、変異部位はBMPR-IIの様々な部位に及ぶことが報告された。そこで我々は報告されたBMPR-IIの変異のうち細胞外領域(タイプE)、キナーゼ領域(タイプK)、カルボキシ末端領域(タイプT)における3タイプの変異のBMPシグナル伝達経路に対する影響を検討した。BMPシグナルに応答する3TPプロモーターを用いたレポーターアッセイを行った結果、タイプE、K変異体はシグナル伝達能を失っていることが示された。さらにCOS7細胞にこれらの変異体を発現させ、細胞内局在を調べた結果、タイプEとタイプKのcysteine残基に変異のある受容体は細胞膜上ではなく細胞質に局在することが示された。これらの結果からタイプE、Kの変異体がBMPシグナル伝達能を失った原因の一部が細胞内局在の変化であることが示唆された。一方、タイプT変異体はBMPシグナル伝達能を保持していることがレポーターアッセイにより示された。以上の結果からPPHの患者において同定された様々な変異型BMPR-II間では機能的な多様性があり、タイプTの変異を持つ患者のPPHの発症には他の遺伝的、環境的要因も寄与していることが示唆された。

Original 発 sex lung disease of high blood 圧 の 発 disease に masato and す る - BMP II by alien let body の function more than others in vascular の 発, maintain に お い て TGF - beta シ グ ナ ル が important な "を cut fruit た す が TGF - beta ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー one の で あ る cut bone formation factor (BMP) の service に つ い て は が い more unknown な part. In recent years, pulmonary vascular cells の を exceptions raised colonization with う original 発 high blood 圧 lung disease (PPH) cause of の survived 伝 が BMP II by let body (BMPR - II) で あ り, - different parts は BMPR - II の others 々 な に and ぶ こ と が report さ れ た. そ こ で I 々 は report さ れ た BMPR - II の - different の う ち extracellular domain (タ イ プ E), the キ ナ ー ゼ areas (タ イ プ K), カ ル ボ キ シ terminal area (タ イ プ T) に お け る 3 タ イ プ の - different の BMP シ グ ナ ル 伝 da 経 road に す seaborne る influence を beg し 検 た. BMP シ グ ナ ル に 応 answer す る 3 tp プ ロ モ ー タ ー を with い た レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ を line っ た results, タ イ プ E, and K - variant は シ グ ナ ル 伝 danone を lost っ て い る こ と が shown さ れ た. さ ら に COS7 cell に こ れ ら の - variant を 発 now さ せ, intracellular bureau in を べ た results, タ イ プ E と タ イ プ K の cysteine residues に - different の あ る by let body は membrane で は な く cytoplasm に bureau in す る こ と が shown さ れ た. こ れ ら の results か ら タ イ プ の E, and K - variant が BMP シ グ ナ ル 伝 danone を lost っ た reason の a bureau in の が cell - the で あ る こ と が in stopping さ れ た. Party, タ イ プ T - variant は BMP シ グ ナ ル 伝 danone を keep し て い る こ と が レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ に よ り shown さ れ た. の above results か ら patients with PPH の に お い て with fixed さ れ た others 々 な variations between different BMPR - II で は functionary な multiple others が あ り, タ イ プ T の - patients with different を hold つ の PPH の 発 disease に は he の but 伝, environment by も send and し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Nishihara A, Watabe T, Imamura T, Miyazono K: "Functional Heterogeneity of Bone Morphogenetic Protein Receptor-II Mutants Found in Patients with Primary Pulmonary Hypertension"Mol Biol Cell.. 13. 3055-3063 (2002)

Nishihara A、Watabe T、Imamura T、Miyazono K：“原发性肺动脉高压患者中发现的骨形态发生蛋白受体-II 突变体的功能异质性”Mol Biol Cell.. 13. 3055-3063 (2002)

Watabe T, Lin M, Ide H, Donjacour AA, Cunha GR, Witte ON, Reiter RE: "Growth, regeneration, and tumorigenesis of the prostate activated the PSCA promoter"Proc Natl Acad Sci U S A. 99. 401-406 (2002)

Watabe T、Lin M、Ide H、Donjacour AA、Cunha GR、Witte ON、Reiter RE：“前列腺的生长、再生和肿瘤发生激活了 PSCA 启动子”Proc Natl Acad Sci U S A. 99. 401-406 (2002