糖鎖を分子プローブとしたDNA修復阻害活性ガン治療薬の創製

使用糖链作为分子探针创建抑制 DNA 修复的癌症疗法

基本信息

批准号：
15790012
负责人：
池田剛
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

ガン細胞増殖抑制活性に必要なファーマコフォアを明らかにするためにリコテトラオサイドのアグリコ部分を替えた誘導体を合成、そのガン細胞増殖抑制試験を行った。【1】トマチナーゼの大量生産・・・トマト寄生カビFusarium oxysporumの中でもトマチナーゼ活性の強い菌株を選抜し大量培養を行い、合成原料として充分なトマチナーゼの調製が確立できた。【2】リコテトラオースの調製・・・トマト地上部より調製したαトマチンをトマチナーゼ溶液で処理し、リコテトラオースが75%の収率で得られた。【3】リコテトラオース糖供与体の合成・・・切り出されたリコテトラオースをアセチル化した後、ヒドラジン酢酸塩で還元末端のアノマー位のアセチル基を除去した。これをトリクロロアセトイミデート体(Schmidt法)及び、DAST処理しフルオライド体に変換した。【4】アグリコン部のライブラリーの合成・・・トリクロロアセトイミデート体を、シクロヘキサノール、グリチルリチン酸、コレステロール、ファルネソールの水酸基にグリコシル化、脱保護した後、生物活性用サンプルとした。イミデート体を用いるグリコシル化は収率が低いこと、非天然型のα配糖体が選択的に生成することからフルオライド体を用いてグリコシル化を行った。アグリコンにコレステロールを用いて実験したところ、収率が70%に向上した。しかし、イミデート体と同様にα配糖体が選択的に合成された。【5】ガン細胞増殖抑制試験・・・合成したリコテトラオサイドのヒト肺ガン細胞(NCI-H460)、ヒト大腸ガン細胞(HCT116)に対する増殖抑制効果を検討した。現在、コレステロール誘導体が対照薬のシスプラチンと同等のGI50値を持つことを確認している。今後、その他の化合物についても活性を測定し、構造活性相関を検討すると共に、DNA修復阻害活性試験を行い、作用メカニズムの解明に向けて研究を継続していく予定である。

为了阐明癌细胞增殖抑制活性所需的药物团，合成了具有Aglyco粒子的衍生物，并合成了裂解的裂解粒子，并进行了癌细胞增殖抑制测试。 [1]西红柿的质量产生...在西红柿寄生霉菌氧孢子中，选择了具有强番茄活性的菌株并大量培养，并确定了足够的西红柿作为合成成分的制备。 [2]制备番茄酸盐的溶血性：用番茄溶液处理从地上西红柿制备的α-染色质，以75％的产率获得番茄糖。 [3]番茄糖供体的合成：在切除的番茄糖中乙酰化后，用乙酸氢氮酯去除去还原末端的乙酰基位。将其转换为三氯乙酸（Schmidt方法），并用氟化物处理。 [4]糖基酮区域的库合成：三氯乙酸糖基化并将其脱落至环己醇，糖酰己酸，胆固醇和法尼醇的羟基中，然后用作生物学活性样品。使用iMITAIDE形式的糖基化的产率很低，非天然α-糖苷是选择性产生的，因此使用氟化物形式进行糖基化。使用胆固醇在agllycone上进行实验，产量提高到70％。然而，以与imaties形式相同的方式选择性合成α-糖苷。 [5]癌细胞增殖抑制测试：研究了合成裂解氯仁对人肺癌细胞（NCI-H460）和人类结肠癌细胞（HCT116）的增殖抑制作用。目前，已经证实胆固醇衍生物具有与对照药物顺铂相当的GI50值。将来，我们计划还测量其他化合物的活性，检查结构活性关系，进行DNA修复抑制活性测试，并继续研究以阐明作用机理。