糖部2',3'炭素置換d4ヌクレオシドの新規合成法の開発と抗HIV活性の探索

我々は、新規抗HIV剤の創製を目的として、現在臨床の現場で使用されているスタブジン(d4T)の各種糖部炭素置換体の新規合成法を開発した。本研究の過程で見いだされた、d4Tのスタニルマイグレーションは、有機合成反応としても新規であり、各種糖部3'炭素置換d4T類を最も短行程で合成する手法として確率した。また、ビニルスルフォンを基質として使用する脱硫的スタニル化反応により、各種糖部3'炭素置換d4A誘導体も合成することができた。さらに、金属-スルホキシド交換反応を適用することで、新規糖部2'炭素置換d4U誘導体をも合成可能となり、任意のd4ヌクレオシドの2'および3'炭素置換アナログすべての合成法を確立した。残念ながら、本プロジェクトによって合成された各種糖部炭素置換d4ヌクレオシド誘導体は、いずれも細胞宿主に体する毒性を示さないものの、顕著な抗HIV作用を示すものは皆無であった。しかしながら、本研究によって見いだされた、合成法はいずれも、有機スズを用いる炭素官能基化を鍵反応としており、有機スズ化合物の反応性および展望と適応限界を理解する上で、多いに貢献したものと考えられる。なかでも、本研究によって検討された脱硫的スタニル化反応は、適用範囲が広く、各種ビニルスタナン誘導体を合成する最も簡便な手法として確立された。事実、研究代表者は、本手法を利用することにより、新規糖部5'炭素置換4',5'不飽和アデノシン誘導体や、4'修飾型ネプラノシンA類を合成した。これらの化合物群は、現在抗マラリア剤の開発領域で最も注目されている、S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素(SAHase)の強力な阻害剤であるZDDFAやネプラノシンAの炭素分岐型アナログであり、今後その生物活性に期待がもたれる。

我々は、新規抗HIV剤の創製を目的として、現在臨床の現場で使用されているスタブジン(d4T)の各種糖部炭素置換体の新規合成法を開発した。本研究の過程で見いだされた、d4Tのスタニルマイグレーションは、有機合成反応としても新規であり、各種糖部3'炭素置換d4T類を最も短行程で合成する手法として確率した。また、ビニルスルフォンを基質として使用する脱硫的スタニル化反応により、各種糖部3'炭素置換d4A誘導体も合成することができた。さらに、金属-スルホキシド交換反応を適用することで、新規糖部2'炭素置換d4U誘導体をも合成可能となり、任意のd4ヌクレオシドの2'および3'炭素置換アナログすべての合成法を確立した。残念ながら、本プロジェクトによって合成された各種糖部炭素置換d4ヌクレオシド誘導体は、いずれも細胞宿主に体する毒性を示さないものの、顕著な抗HIV作用を示すものは皆無であった。しかしながら、本研究によって見いだされた、合成法はいずれも、有機スズを用いる炭素官能基化を鍵反応としており、有機スズ化合物の反応性および展望と適応限界を理解する上で、多いに貢献したものと考えられる。なかでも、本研究によって検討された脱硫的スタニル化反応は、適用範囲が広く、各種ビニルスタナン誘導体を合成する最も簡便な手法として確立された。事実、研究代表者は、本手法を利用することにより、新規糖部5'炭素置換4',5'不飽和アデノシン誘導体や、4'修飾型ネプラノシンA類を合成した。これらの化合物群は、現在抗マラリア剤の開発領域で最も注目されている、S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素(SAHase)の強力な阻害剤であるZDDFAやネプラノシンAの炭素分岐型アナログであり、今後その生物活性に期待がもたれる。