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ヒト有機イオントランスポータ群の機能解析と薬物腎排泄における役割解明

人体有机离子转运蛋白的功能分析及其在肾脏药物排泄中的作用的阐明

基本信息

批准号：
15790094
负责人：
本橋秀之
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

腎有機イオントランスポータ群は薬物の尿中排泄において重要な役割を果たしている。薬物腎排泄における各トランスポータの重要性や機能分担を明らかにすることを目的として、ヒト有機イオントランスポータの機能について解析した。正常腎組織ではhOAT1とhOAT3が他の薬物トランスポータと比較して高い発現量を示しており、薬物腎排泄において主要な役割を果たすと考えられる。これらトランスポータの機能解析を効率的に進めるため、前年度に構築したhOAT1及びhOAT3安定発現細胞(HEK-hOAT1及びHEK-hOAT3)を用いた。これまでの検討において、セファゾリンのhOAT1とhOAT3に対する阻害強度はほぼ等しいものの輸送特性が異なり、hOAT3によって輸送されること、セファゾリンの腎排泄がhOAT3発現量と相関することなどを見出した。本年度はさらに8種類のセフェム系抗生物質の輸送について検討したところ、hOAT1及びhOAT3の輸送活性を濃度依存的に阻害した。しかし検討した8種全ての抗生物質がhOAT1よりもhOAT3によって輸送された。また、エストロン硫酸などもhOAT3に顕著に輸送されるものの、パラアミノ馬尿酸や葉酸などはhOAT1によって効率よく輸送されることが明らかとなった。さらにメトトレキサートなどはhOAT1とhOAT3の両方で輸送された。以上の結果から有機アニオントランスポータhOAT1とhOAT3には基質認識特性が異なり、薬物ごとに腎排泄における寄与率が異なると推察された。また遺伝子多型の有機イオントランスポータに及ぼす影響について検討した。腎疾患患者群の解析からhOAT3遺伝子上にアミノ酸変異を伴う遺伝子多型が見出された。この変異について変異体を作成し輸送活性について検討した。その結果、wild typeと比較してエストロン硫酸やフェノールスルホフタレイン輸送は低下したもの、セファゾリンの輸送は上昇傾向を示した。従って、このアミノ酸変異によってトランスポータの機能が変化することが示唆された。以上の結果は腎有機アニオントランスポータの機能特性を解明するための有用な情報である。

The kidney is the most important organ for the excretion of drugs in urine. The importance of kidney excretion and the function of kidney excretion are analyzed. Normal kidney tissues are characterized by high levels of hOAT1 and hOAT3, and by high levels of renal excretion. The analysis of the function of the system was carried out in the previous year to construct hOAT1 and hOAT3 stable cells (HEK-hOAT1 and HEK-hOAT3). The results show that the transmission characteristics of hOAT1 and hOAT3 are different, and the renal excretion of hOAT3 is related to the transmission characteristics of hOAT1 and hOAT3. This year, the transport of 8 kinds of antibiotics was investigated. The transport activity of hOAT1 and hOAT3 was concentration-dependent. 8 kinds of antibiotics are transported together with hOAT1 and hOAT3 For example, if you want to buy a product, you can buy a product. The transmission of hOAT1 and hOAT3 is carried out in the same way as the transmission of hOAT3. The above results show that the matrix recognition characteristics are different, and the kidney excretion rate is different. A study of the effects of genetic diversity on genetic diversity Analysis of kidney disease patient groups: hOAT3 gene polymorphism The difference between them is that they are different from each other and they are different from each other. The results, wild type and comparison show that the transportation of Esterone sulfuric acid and Fumigalsol has decreased, while the transportation of Fumigalsol has an increasing trend. This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with someone else. The above results are useful information for understanding the functional characteristics of organic compounds.