転写因子欠損による肥満細胞機能の異常と炎症性皮膚疾患への関与

转录因子缺乏导致肥大细胞功能异常及其与炎症性皮肤病的关系

基本信息

批准号：
15790198
负责人：
肥田重明
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者はこれまでに転写因子IFN regulatory factor-2(IRF-2)欠損マウスを用いてIRF-2の演繹制御機構に関して解析してきた。本研究ではIRF-2欠損マウスの皮膚炎発症における肥満細胞の関与を明らかにし、さらにIRF-2欠損マウスで認められるTh2分化亢進、特に好塩基球とT細胞の相互作用に関しても明らかにした。具体的には肥満細胞の皮膚炎発症への関与を検討するために、肥満細胞欠損マウス(KIT^<Wv/Wv>)との交配により、IRF-2 x KIT^<Wv/Wv>二重遺伝子変異マウスを作成した。組織学的に皮膚の肥満細胞はほとんど存在しないにも関らず、単核球浸潤や表皮の肥厚も確認され、二重遺伝子変異マウスも皮膚炎を発症したことから肥満細胞は皮膚炎発症に必須でないと考えられる。しかしながら二重変異マウスは、IRF-2欠損マウスで認められたTh2シフトが消失していることを見出した。本研究ではIRF-2欠損マウスの末梢の好塩基球が異常増加していることに注目し、Th2シフトと好塩基球の関連性について検討した。好塩基球とT細胞の相互作用及び分子機構を明らかにするためにT細胞受容体トランスジェニックマウスを用いin vitroのT細胞分化系を構築した。その結果、好塩基球の数に相関して、Th2分化傾向が認められた。この現象は活性化T細胞より産生されたIL-3が好塩基球に作用し、IL-4産生が増強される結果であることも証明した。興味深いことにIRF-2欠損マウス由来骨髄細胞はIL-3に対する反応が亢進していた。IRF-2 x STAT6及びIRF-2 x IRFAR1二重変異マウスの結果から、好塩基球の増殖はIRF-2欠損マウスのTh2シフトの結果ではなく、IFNシグナルに非依存的な機序によるもので、新たなIRF-2の遺伝子転写制御機構の存在を明らかにした。

申请人先前使用转录因子IFN调节因子2（IRF-2）缺陷小鼠分析了IRF-2的演绎调节机制。这项研究揭示了肥大细胞参与IRF-2缺陷小鼠皮炎的发育，并且还揭示了在IRF-2缺陷型小鼠中观察到的Th2分化增加，尤其是嗜碱性粒细胞与T细胞之间的相互作用。具体而言，为了研究肥大细胞参与皮炎的发育，IRF-2 x kit^<wv/wv>双基因突变小鼠是通过与肥大细胞缺陷型小鼠交配而产生的（kit^<wv/wv>）。在组织学上，尽管皮肤中几乎没有肥大细胞，但也已经证实了单核细胞浸润和表皮，并且由于双基因突变小鼠也患有皮炎，因此人们认为肥大细胞对于皮肤炎的发展并不是必不可少的。但是，我们发现在IRF-2缺陷型小鼠中丢失了双突变小鼠中观察到的Th2偏移。在这项研究中，我们专注于IRF-2缺陷型小鼠外周嗜碱性粒细胞的异常增加，并检查了Th2偏移与嗜碱性粒细胞之间的关联。使用T细胞受体转基因小鼠构建体外T细胞分化系统，以阐明嗜碱性粒细胞与T细胞的相互作用和分子机制。结果，观察到与嗜碱性嗜碱性数量有关的趋势。该现象也被证明是由作用于嗜碱性粒细胞的活化的T细胞产生的IL-3的结果，从而增强了IL-4的产生。有趣的是，源自IRF-2缺陷小鼠的骨髓细胞对IL-3的反应增加。 IRF-2 X STAT6和IRF-2 X IRFAR1双突变体小鼠的结果表明，嗜碱性粒细胞增殖是由于IFN信号无关机制引起的，而不是IRF-2缺陷小鼠的Th2偏移的结果，揭示了存在新型基因转录调节机制的存在。