AICDにおけるIL-6依存性Fasリガンド発現抑制効果の機構解析

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IL-6は細胞の増殖、分化、死などの様々な生理活性を呈する多機能サイトカインである。我々はIL-6サイトカインのシグナル伝達分子であるgp130に点変異を導入したF759マウスがリンパ球依存性の関節炎を発症することを明らかにした。このF759マウスには活性化T細胞の蓄積が認められ、IL-6添加によるAICD(activation-induced cell death)の減弱がin vitroで認められた。さらに、スーパー抗原であるSEBのマウス腹腔内投与によりSEB応答性のVb 8 CD4 T細胞のin vivoにおけるAICDもF759マウスでは顕著に抑制された。そこで我々はSEB刺激によるVb 8 CD4 T細胞のAICDにおけるF759変異の役割を検討した。IL-6欠損マウスを用いた実験により、生体内のIL-6はAICDを抑制する効果を有し、F759マウスではその効果が亢進していることが示唆された。さらにIL-6を欠損したF759マウスを用いた実験により、このAICD抑制効果はIL-6特異的なものであることが明らかとなった。さらに骨髄移植実験、T細胞移入実験により、AICDの抑制効果はT細胞以外の造血系由来の細胞のF759点変異によるものでることが明らかになった。また遺伝子改変、抗体投与により特定の細胞分画を欠損したマウスを用いることによってAICDの抑制効果に樹状細胞が関与することが示唆された。さらにTNFαを欠損したマウスではF759変異によるAICD抑制効果が消失したことからF759マウスにおけるAICDの抑制にTNFαが必須であることが示唆された。