Funktionelle Interaktion des Wilson Proteins und des Amyloid Vorläuferproteins am Kupferstoffwechsel

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Beide Krankheiten, Morbus Wilson (WD) und die Alzheimer Krankheit (AD), sind durch eine zerebrale Manifestation gekennzeichnet und besitzen mit dem Apolipoprotein E einen gemeinsamen Risikofaktor. Die bei beiden Krankheiten betroffenen Proteine, das Wilson Protein (WDp) und das Amyloid Vorläuferprotein (APP) sind als Kupfer bindende Proteine bekannt. Das WDp gehört zu einer Familie von ATPasen, die als intrazelluläre Metallionentransporter im trans-Golgi Netzwerk lokalisiert sind. APP bindet spezifisch Cu(II) und reduziert Cu(II) zu Cu(I), das der intrazellulären Transporterform von Kupfer entspricht. APP ist funktional direkt oder indirekt am zellulären Kupferstoffwechsel beteiligt, da die APP Prozessierung von Kupferionen beeinflußt wird und APP "knock out" Mäuse 40% mehr Kupfer im Gehirn und 80% mehr Kupfer in der Leber aufweisen. Damit wird ein Funktionsausfall des APP nur in den Geweben deutlich, in denen das WD Gen exprimiert wird (i.e., Leber und Gehirn) und die als die zentralen Organe der Kupferhomöostase bekannt sind. Die zentrale Thematik dieses Antrags ist daher die Analyse der postulierten gemeinsamen Beteiligung von APP und WDp an der zellulären Kupferhomöostase. Dabei soll besonders die bisher wenig untersuchte Expression des WDp im Gehirn untersucht werden. Von der Analyse des APP Metabolismus in der Leber erwarten wir Hinweise auf die Funktion des APP in nicht-neuronalen Geweben.