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HDAC阻害剤の抗腫瘍作用機序解明と新しい乳癌化学内分泌療法開発への応用

HDAC抑制剂抗肿瘤作用机制的阐明及其在乳腺癌化疗内分泌新疗法开发中的应用

基本信息

批准号：
15790695
负责人：
徳永えり子
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790695/
关键词：
HDAC阻害剤乳癌 TSA SAHA HER2 Akt MAPK アポトーシストリコスタチンA Her2 neu

项目摘要

HDAC阻害剤はヒストン脱アセチル化酵素による脱アセチル化を阻害することにより、ある種の遺伝子発現を制御し、細胞周期停止やアポトーシス、細胞分化を誘導し、腫瘍の増殖を抑制することが知られている。本研究では主たるHDAC阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)、suberanilohydroxamic acid(SAHA)の乳癌細胞増殖に与える影響を、異なる性質をもつ乳癌細胞株MCF7(野生型p53、HER2低発現)、SKBR3(変異型p53、HER2高発現)細胞を用いて検討した。(1)TSA、SAHAにより、MCF7、SKBR3ともに濃度依存性に増殖抑制を認めた。(2)MCF7では細胞周期停止(G1、G2 arrest)、SKBR3では著明なアポトーシスが観察された。(3)MCF7ではTSA、SAHA処理によりp53蛋白のアセチル化、p21の発現が誘導されたが、p27発現変化は認めず、p53活性化による細胞周期停止と考えられた。(4)HER2高発現のSKBR3ではTSA、SAHA処理によりHER2、リン酸化HER2の発現はわずかに減少するのみであったが、その下流に存在するAkt、MAPKのリン酸化は著明に抑制されており、HER2-Akt、MAPK経路の抑制によるアポトーシス誘導がおこっていると考えられた。HER2/Akt経路の中間に存在するPI3K発現は変化していなかったが、PTEN発現は増加しており、HDAC阻害剤によるAktの活性化抑制にPTENの発現増加が関与している可能性が示唆された。(5)MCF7細胞に対するCDDPの増殖抑制効果はTSAとの併用により増強され、アポトーシス増強によることが示された。以上の結果より、HDAC阻害剤はp53活性化とHER2-Akt、MAPK経路の抑制という二つの異なる機序で細胞増殖を抑制することが示され、抗癌剤の効果を増強する可能性が示唆された。

HDAC inhibitors inhibit cell cycle progression, cell cycle arrest, cell differentiation, and tumor proliferation. In this study, we investigated the effects of HDAC inhibitors on breast cancer cell proliferation and differentiation in MCF7 (wild-type p53, HER2 low expression) and SKBR3 (variant p53, HER2 high expression) cells. (1)TSA, SAHA, MCF7, SKBR3 and their concentration-dependent proliferation inhibition were identified. (2)MCF7 is resistant to cell cycle arrest (G1, G2 arrest) and SKBR3 is resistant to cell cycle arrest. (3)MCF7 was treated with TSA and SAHA, and p53 protein expression, p21 expression, p27 expression, p53 activation, and cell cycle arrest were detected. (4) SKBR3 with HER2 high expression was inhibited by TSA and SAHA treatment, and the expression of HER2 and MAPK was inhibited by Akt and MAPK pathway. The presence of PI3K in the middle of the HER2/Akt pathway is associated with increased PTEN occurrence and inhibition of Akt activation by HDAC inhibitors, suggesting the possibility of increased PTEN occurrence. (5) CDDP proliferation inhibition in MCF7 cells was demonstrated by the combination of TSA and CDDP. These results indicate that HDAC inhibitors inhibit p53 activation, HER2-Akt, MAPK pathway inhibition, and the possibility of enhancing the effect of anticancer agents.