律速膜蛋白ABCA1の安定化によるHDL産生の促進機構の研究

稳定限速膜蛋白ABCA1促进HDL产生的机制研究

• 批准号: 04F04499
• 负责人: 横山 信治
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04499/
• 关键词: コレステロール; HDL; アポリポ蛋白質; リポ蛋白質; ABCA1; 細胞膜; プロブコール

本研究プロジェクトは、HDL新生に必須でありかつ律速因子である膜蛋白質ABCA1の分解制御による、転写翻訳御機構による活性調節機序を研究することにある。我々は以前から、ヘリックス型アポリポ蛋白質と細胞の相互作用によるHDL新生反応が、ABCA1を発現しないHEK293細胞ではおこらず、ABCA1またはその相似蛋白質であるABCA7を強制発現させることにより、起こることを報告した。また、HDLを低下させる薬剤プロブコールは、内因性のABCA1のHDL新生活性を阻害し、またそのカルパイン分解による制御をも阻害することを見いだした。これらの発見に基づき、この現象が、強制発現させたABCA1とABCA7にも見られるかどうかの検討を行った。まず、HEK293に発現させられたABCA1とABCA7はともにカルパイン阻害剤を含むチオール蛋白分解酵素の阻害剤により分解が抑制された。次に、プロブコールによる阻害効果を検討した。LDLに組み込んだ薬剤を細胞に投与するために、本来HEL293細胞での発現レベルが極めて低いLDL受容体遺伝子の導入を行い、プロブコールを細胞に投与することに成功した。この結果、この薬剤は、強制発現されたABCA1とABCA7にともに内因性のABCA1に対すると同じ効果を発揮し、そのHDL新生活性とカルパイン分解の両者を阻害した。この結果は、ABCA1のHDL新生活性の制御の機構に新しい知見を加え、ABCA1活性の制御によるHDL増加薬の開発に役立つものと考えられる。

This study プ ロ ジ ェ ク ト は, HDL new に must で あ り か つ law speed factor で あ る membrane protein ABCA1 の decomposition suppression に よ る or planning to write turn 訳 imperial institutions に よ る conditioner sequence を activity research す る こ と に あ る. Before I 々 は か ら, ヘ リ ッ ク ス type ア ポ リ ポ の と cell protein interaction に よ る HDL new anti 応 が, ABCA1 を 発 now し な い HEK293 cells で は お こ ら ず, ABCA1 ま た は そ の similar protein で あ る ABCA7 を forced 発 now さ せ る こ と に よ り, こ る こ と を report し た. ま た, low HDL を さ せ る 薬 tonic プ ロ ブ コ ー ル は, endogenous の ABCA1 の HDL new active を resistance against し, ま た そ の カ ル パ イ ン decomposition に よ る suppression を も resistance against す る こ と を see い だ し た. See こ れ ら の 発 に base づ き, こ が の phenomenon, forced 発 now さ せ た ABCA1 と ABCA7 に も see ら れ る か ど う か の 検 line for を っ た. ま ず, HEK293 に 発 now さ せ ら れ た ABCA1 と ABCA7 は と も に カ ル パ イ ン resistance against を contain む チ オ ー ル protein decomposing enzyme の resistance against tonic に よ り decomposition が inhibit さ れ た. The effect of に, プロブコ, プロブコ, による and による in preventing harm is を検 and た. LDL に group み 込 ん だ 薬 tonic を cells に cast and す る た め に, originally HEL293 cell で の 発 now レ ベ ル が め extremely low て い traces of LDL by let body 伝 の import line を い, プ ロ ブ コ ー ル を cells に cast and す る こ と に successful し た. こ の results, こ の 薬 tonic は, forced 発 now さ れ た ABCA1 と ABCA7 に と も に endogenous の ABCA1 に す seaborne る と with じ unseen fruit を 発 し, そ の HDL new active と カ ル パ イ ン decomposition の struck the を resistance against し た. こ の results は, ABCA1 の HDL new active の suppression の institutions に new し い knowledge を え, ABCA1 activity の suppression に よ る HDL rights and 薬 の open 発 に servants made つ も の と exam え ら れ る.

项目成果

Serum amyloid A generates high density lipoprotein with cellular lipid in an ABCA1- or ABCA7-dependent manner

• DOI: 10.1194/jlr.m600145-jlr200
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: JOURNAL OF LIPID RESEARCH
• 影响因子: 6.5
• 作者: Abe-Dohmae, Sumiko;Kato, Koichi H.;Yokoyama, Shinji
• 通讯作者: Yokoyama, Shinji

Probucol Inactivates ABCA1 in Plasma Membrane for its Function to Mediate Apolipoprotein Binding and HDL Assembly and for its Proteolytic Degradation.

普罗布考可使其质膜中的 ABCA1 失活，以发挥其介导载脂蛋白结合和 HDL 组装及其蛋白水解降解的功能。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 279
• 作者: Cheng-Ai Wu;Maki Tsujita;Michi Hayashi;Shinji Yokoyama.
• 通讯作者: Shinji Yokoyama.

On the hepatic mechanism of HDL assembly by the ABCA1/apoA-I pathway

• DOI: 10.1194/jlr.m400402-jlr200
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: JOURNAL OF LIPID RESEARCH
• 影响因子: 6.5
• 作者: Tsujita, M;Wu, CA;Yokoyama, S
• 通讯作者: Yokoyama, S