律速膜蛋白ABCA1の安定化によるHDL産生の促進機構の研究

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本研究プロジェクトは、HDL新生に必須でありかつ律速因子である膜蛋白質ABCA1の分解制御による、転写翻訳御機構による活性調節機序を研究することにある。我々は以前から、ヘリックス型アポリポ蛋白質と細胞の相互作用によるHDL新生反応が、ABCA1を発現しないHEK293細胞ではおこらず、ABCA1またはその相似蛋白質であるABCA7を強制発現させることにより、起こることを報告した。また、HDLを低下させる薬剤プロブコールは、内因性のABCA1のHDL新生活性を阻害し、またそのカルパイン分解による制御をも阻害することを見いだした。これらの発見に基づき、この現象が、強制発現させたABCA1とABCA7にも見られるかどうかの検討を行った。まず、HEK293に発現させられたABCA1とABCA7はともにカルパイン阻害剤を含むチオール蛋白分解酵素の阻害剤により分解が抑制された。次に、プロブコールによる阻害効果を検討した。LDLに組み込んだ薬剤を細胞に投与するために、本来HEL293細胞での発現レベルが極めて低いLDL受容体遺伝子の導入を行い、プロブコールを細胞に投与することに成功した。この結果、この薬剤は、強制発現されたABCA1とABCA7にともに内因性のABCA1に対すると同じ効果を発揮し、そのHDL新生活性とカルパイン分解の両者を阻害した。この結果は、ABCA1のHDL新生活性の制御の機構に新しい知見を加え、ABCA1活性の制御によるHDL増加薬の開発に役立つものと考えられる。