慢性骨髄性白血病急性転化に関する遺伝子発現とそれに対する宿主免疫反応の研究

慢性粒细胞白血病急变相关基因表达及宿主免疫应答研究

• 批准号: 04J00415
• 负责人: 石田 大輔
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J00415/
• 关键词: 低分子G蛋白; 自己免疫病

私はRasファミリー低分子G蛋白Rap1のリンパ造血系組織における機能の解明を目指し、リンパ造血系組織特異的Rap1GAPであるSPA-1遺伝子破壊マウスを解析してきた。これまでの研究により、SPA-1遺伝子破壊マウスにおいては、記憶T細胞機能低下によるT細胞性免疫不全、及び造血幹細胞機能制御の異常に起因するヒト慢性骨髄性白血病に酷似した病態の発症が確認された。今年度は発癌への宿主免疫系の関与の解明のため、免疫機能の詳細な解析を行った。T細胞においては、初回抗原刺激後に記憶T細胞機能が阻害され、再刺激時の増殖反応が顕著に低下しているのだが、サイトカイン産生を検討したところ通常見られるTh1あるいはTh2タイプのサイトカインではなく、抑制性サイトカインであるIL-10及びTGF-βの産生が主であった。また、自らの反応性低下のみならず正常なT細胞の機能を抑制する効果を持つことが明らかとなり、抗原刺激によりタイプ1制御性T細胞の性質を獲得し、T細胞性免疫不全へとつながることが示唆された。また、未熟B細胞において過剰なRap1の活性化によりB細胞特異的転写因子の補助因子であるOCA-B分子の発現が顕著に上昇する。その結果、免疫グロブリンk鎖の再編成に異常を来し、軽鎖遺伝子編集による自己反応性B細胞の不活化機構が損なわれ、自己反応性B細胞が活性を有したまま成熟する。これらの自己反応性B細胞は腹腔B1細胞へと分化し、腹腔において恒常的に自己抗原により活性化された結果、抗二重鎖DNA抗体、抗核抗体などの自己反応性抗体を産生し、これらの抗体を含む免疫複合体が腎糸球体に沈着し糸球体腎炎様の自己免疫疾患を引き起こすことが明らかとなった。

The function of Ras-1 protein in hematopoietic tissue is analyzed. The function of Ras-1 protein in hematopoietic tissue is analyzed. These studies have confirmed the pathological development of chronic osteoblastic leukemia-like disease caused by T cell immunodeficiency due to memory T cell dysfunction and abnormal regulation of hematopoietic stem cell function. This year, the relationship between the host immune system and cancer development and the detailed analysis of immune function are carried out. T cell function is inhibited after initial antigen stimulation, and the proliferation response is reduced during re-stimulation. The production of IL-10 and TGF-β is investigated. The inhibition of normal T cell function due to low self-response, antigen stimulation, acquisition of regulatory T cell properties, and T cell immunodeficiency The activation of Rap1 in immature B cells and the production of OCA-B molecules as B cell-specific transcription factors are increasing. As a result, the immune response to DNA recombination was abnormal, and the DNA sequence was modified, resulting in the loss of activation mechanisms of self-reactive B cells and the activation of self-reactive B cells. The anti-B cells differentiate from B1 cells in the abdominal cavity, the anti-antigen is activated in the abdominal cavity, anti-DNA antibody, anti-nuclear antibody and anti-B antibody are produced, and the anti-B antibody contains immune complex, glomerulonephritis and autoimmune disease.