慢性骨髄性白血病急性転化に関する遺伝子発現とそれに対する宿主免疫反応の研究

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私はRasファミリー低分子G蛋白Rap1のリンパ造血系組織における機能の解明を目指し、リンパ造血系組織特異的Rap1GAPであるSPA-1遺伝子破壊マウスを解析してきた。これまでの研究により、SPA-1遺伝子破壊マウスにおいては、記憶T細胞機能低下によるT細胞性免疫不全、及び造血幹細胞機能制御の異常に起因するヒト慢性骨髄性白血病に酷似した病態の発症が確認された。今年度は発癌への宿主免疫系の関与の解明のため、免疫機能の詳細な解析を行った。T細胞においては、初回抗原刺激後に記憶T細胞機能が阻害され、再刺激時の増殖反応が顕著に低下しているのだが、サイトカイン産生を検討したところ通常見られるTh1あるいはTh2タイプのサイトカインではなく、抑制性サイトカインであるIL-10及びTGF-βの産生が主であった。また、自らの反応性低下のみならず正常なT細胞の機能を抑制する効果を持つことが明らかとなり、抗原刺激によりタイプ1制御性T細胞の性質を獲得し、T細胞性免疫不全へとつながることが示唆された。また、未熟B細胞において過剰なRap1の活性化によりB細胞特異的転写因子の補助因子であるOCA-B分子の発現が顕著に上昇する。その結果、免疫グロブリンk鎖の再編成に異常を来し、軽鎖遺伝子編集による自己反応性B細胞の不活化機構が損なわれ、自己反応性B細胞が活性を有したまま成熟する。これらの自己反応性B細胞は腹腔B1細胞へと分化し、腹腔において恒常的に自己抗原により活性化された結果、抗二重鎖DNA抗体、抗核抗体などの自己反応性抗体を産生し、これらの抗体を含む免疫複合体が腎糸球体に沈着し糸球体腎炎様の自己免疫疾患を引き起こすことが明らかとなった。