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血小板活性化における顆粒放出の分子メカニズムの解明

阐明血小板活化过程中颗粒释放的分子机制

基本信息

批准号：
04J01244
负责人：
白川龍太郎
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

血小板は活性化にともない細胞内顆粒中に含まれる様々な生理活性物質を分泌する。濃染顆粒に含まれるセロトニンやADPは血小板自身のアゴニストであるため、血小板濃染顆粒の放出は、止血、血栓の形成に重要な役割を果たす。我々は血小板濃染顆粒分泌の分子機構について解析を進めている。核をもたない血小板に遺伝子導入などの分子生物学的手法を用いるのは困難である。そこで、我々は細菌毒素streptolysin-oにより形質膜を透過型にした血小板を用いた、in vitroでの解析系を確立した(2005,Methods Enzymol)。この系を用いて、低分子量GTP結合タンパク質Rab27が濃染顆粒分泌に重要であることを見いだし、さらに、血小板細胞質中より、Rab27の標的タンパク質としてMunc13-4を同定した(2004,J.Biol.Chem)。Munc13-4は、神経伝達物質の放出に必須であるMunc13-1の非神経ホモログであることから、神経系と血液系の細胞が類似した分泌機構を持つことが示唆された。本年度は血小板におけるRab27の活性調節機構について検討した。その結果、血小板中のRab27は恒常的なGDP/GTP交換活性によりGTP結合型に保たれており、活性化に伴って顆粒放出依存的にGTP加水分解活性が亢進することを見いだした(2006,J.Biol.Chem)。活性化に伴うGTPの加水分解は顆粒放出に必須でないことから、Rab27は血小板濃染顆粒の分泌においてシグナルを伝える分子スイッチとして機能しているのではなく、濃染顆粒を分泌の準備状態に維持する機能を担っている可能性が示された。

Platelet activation and secretion of physiologically active substances in intracellular granules Concentrated particles include ADP and platelet itself, and release of platelet concentrated-particles plays an important role in hemostasis and thrombosis. I want to analyze the molecular mechanism of platelet concentration granule secretion. The molecular biology approach to the introduction of nuclear and platelet genes is difficult to use. The analytical system for streptolysin-o, a plasmalemma permeable toxin, was established in vitro (2005,Methods Enzymol). This is the case with low molecular weight GTP binding protein Rab27, which plays an important role in the secretion of dense-stained granules (2004, J. Biol. Chem). Munc13-4, the release of neurotransmitter substances must be observed, Munc13-1 and non-neurotransmitter substances must be observed, the neurotransmitter and blood system cells must be observed, and the secretion mechanism must be observed. This year, the activity regulation mechanism of Rab27 in platelets was investigated. As a result, Rab27 in platelets exhibits a constant GDP/GTP exchange activity, a GTP binding activity, and an increased GTP hydrolysis activity associated with particle release (2006, J. Biol. Chem). The activation of GTP is accompanied by the release of particles. Rab27 is responsible for the secretion of platelet-stained particles.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with the MUNC13-4 mutation : a case report.

伴有 MUNC13-4 突变的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症：病例报告。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Eur.J.Pediatr. (in press)
影响因子：
0
作者：
Ueda I;Kohdera U;Hibi S;Inaba T;Yamamoto K;Sugimoto T;Morimoto A;Ishii E;Imashuku S.;Yoshida S. et al.;Yoshida S. et al.;Mizumoto H. et al.;Ueda I.et al.;Mizumoto H. et al.
通讯作者：
Mizumoto H. et al.

Constitutive GDP/GTP exchange and secretion-dependent GTP hydrolysis activity for Rab27 in platelets