生体内におけるTLRのシグナル伝達機構の解析

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宿主免疫系は病原微生物の構成成分を認識しそれらに対する免疫応答を引き起こす。免疫系は主として、B細胞やT細胞などの特異性の高い獲得免疫とマクロファージや樹状細胞などの特異性は低いが迅速な反応を引き起こす自然免疫系に大別される。転写因子NF-κBの活性化は獲得免疫・自然免疫系の作動に必須の役割を担っていることが示されているが、NF-κBがどのようにして活性化するかという分子的機序として、最近ユビキチン関連分子であるUbc13が関与するという報告がなされた。そのUbc13の生理的意義を解明する目的でUbc13欠損マウスを作製した。通常の遺伝子欠損法により作出したUbc13欠損マウスは胎生致死となり、免疫学的解析が不可能となった。従って、部位特異的なUbc13欠損マウスを作製した。シグナル伝達経路の活性化について検討したところ、いずれの細胞系譜においても刺激依存的なNF-κBは活性化が認められたことから、in vitroの実験系と異なり、in vivoではUbc13はNF-κBの活性化にあまり重要でないことが示唆された。また、同時にMAPキナーゼの活性化について検討したところ、特にJNKとP38の刺激依存的な活性化がUbc13欠損細胞で障害を受けていたことから、Ubc13はNF-κBの活性化よりもむしろMAPキナーゼの活性化に重要な役割を果たしていることが示唆された。以上のことから、自然免疫系及び獲得免疫系にUbc13が決定的役割を果たしていることが証明された。