生体防御遺伝子誘導の分子メカニズムの解明

阐明生物防御基因诱导的分子机制

• 批准号: 04J12124
• 负责人: 鈴木 隆史
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J12124/
• 关键词: Nrf2; セレン欠乏; 酸化ストレス; Selenoprotein; Selenocysteine tRNA; selenoprotein; selenocysteine tRNA; Keap1; GSTP; ARE; zebrafish; selenoenzyme; selenocsteine tRNA

酸化ストレス防御に働くグルタチオンペルオキシダーゼや、チオレドキシンン還元酵素などの酵素群は、セレン(Se)を含むタンパク質(Selenoprotein)である。そのため,Se欠乏状態では,Selenoprotein合成の不足から酸化ストレス応答機構の破綻が引き起こされる。一方、同状態では,グルタチオンS-転移酵素やキノンレダクターゼなど,転写因子Nrf2の標的遺伝子である生体防御遺伝子群が誘導されることから、Nrf2制御系による代償的生体防御機構が示唆された。これを明らかにするために,Se欠乏状態に類似したSelenoprotein群系全般の機能低下状態を創出し,Nrf2制御系の動態を検討した.SeはSelenocysteine(SeCys)残基として存在しており,Selenoproteinの合成にはSeCys-tRNAが必須なので,SeCys-tRNA遺伝子破壊により全Selenoproteinの欠失を試みた。しかしながら、同tRNAの完全欠損マウスは胎生3.5日で致死なので、生体におけるNrf2制御系の貢献を明らかにできなかった。そこで、Cre-loxPシステムを利用した条件付きSeCys-tRNA遺伝子破壊マウスを作製し、マクロファージあるいは肝細胞において特異的にSeCys-tRNA遺伝子を破壊した.その結果,Selenoproteinの減少,それに伴うNrf2制御系の活性化が、マクロファージあるいは肝細胞いずれにおいても観察された.これは,Selenoproteinの減少により細胞内酸化ストレスが増大し,それに応答してNrf2が活性化され、生体防御遺伝子群を誘導したものと考えられる.この結果から,酸化ストレス防御におけるSelenoprotein群系とNrf2制御系には機能的相互作用が存在することが確認された.

Acidification defense system includes the enzyme group, selenium (Se), and selenium (Selenoprotein). Selenoprotein synthesis is deficient in Se deficiency, and the mechanism of Selenoprotein synthesis is deficient. In one case, the same state, S-shift enzyme, Nrf2 target gene, Nrf2 control system and compensatory biological defense mechanism are induced. Selenoprotein (SeCys) residues are present in Se deficient state, SeCys-tRNA residues are necessary for Selenoprotein synthesis, and SeCys-tRNA residues are absent in Se deficient state. The contribution of Nrf2 control system to the birth of 3.5 days Cys-tRNA gene expression is controlled by Cys-tRNA gene expression in liver cells, which is specific to Cys-tRNA gene expression. As a result,Selenoprotein was reduced, accompanied by activation of Nrf2 regulatory system. However, the decrease of Selenoprotein caused the increase of intracellular acidification, and the activation of Nrf2 and the induction of biological defense genes. As a result, it is confirmed that the interaction between the Selenoprotein population and Nrf2 control system exists.

项目成果

Pi-class glutathione S-transferase genes are regulated by Nrf2 through a n evolutionarily conserved requlatory element in zebrafish.

Pi 类谷胱甘肽 S 转移酶基因由 Nrf2 通过斑马鱼进化上保守的调节元件进行调节。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochem.J. (in press)
• 作者: 黒部智史;安池元重;木村拓人;広野育生;青木 宙;鈴木隆史;Takafumi Suzuki;Kelly Vincent;鈴木 隆史
• 通讯作者: 鈴木 隆史

The distal sequence element of the selenocysteine tRNA gene is a tissue dependant enhancer essential for mouse embryogenesis.

硒代半胱氨酸 tRNA 基因的远端序列元件是小鼠胚胎发生所必需的组织依赖性增强子。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol Cell Biol. 25(9)
• 作者: Kelly VP;et al.
• 通讯作者: et al.

Pi class glutathione S-transferase genes are regulated by Nrf2 through an evolutionarily conserved regulatory element in zebrafish

• DOI: 10.1042/bj20041860
• 发表时间: 2005-05-15
• 期刊: BIOCHEMICAL JOURNAL
• 影响因子: 4.1
• 作者: Suzuki, T;Takagi, Y;Yamamoto, M
• 通讯作者: Yamamoto, M

Keap1-Nrf2システムによるレドックスシグナル応答メカニズム

Keap1-Nrf2系统的氧化还原信号响应机制

• 发表时间: 2006
• 期刊: 実験医学 24
• 作者: 黒部智史;安池元重;木村拓人;広野育生;青木 宙;鈴木隆史
• 通讯作者: 鈴木隆史