HIV-1プロテアーゼ阻害剤ジデムナケタールの不斉全合成研究

HIV-1蛋白酶抑制剂didemnaketal的不对称全合成研究

• 批准号: 16790020
• 负责人: 伊藤 久央
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790020/
• 关键词: 海産天然物; 不斉全合成; プロテアーゼ阻害; エナンチオ選択的; 抗HIV; スピロケタール; 直接的アルドール反応; エナンチオ選択的反応; 光学活性スピロケタール; 抗HIV-1プロテアーゼ; ジヒドロキシル化反応

Faulknerらによってパラオ産ホヤより単離構造決定された,高いHIV-1プロテアーゼ阻害活性を有するジデムナケタールの不斉全合成について研究を行った.まず,左側側鎖の合成について検討を行った。すなわち,エナンチオ選択的クロチル化反応を鍵反応としてキラル中心を高立体選択的に構築し左側側鎖のエナンチオ選択的合成に成功した.次に,分子右側のスピロケタール部位の合成について検討した.その際,スピロケタール部位を4つのフラグメントに分割し,高度に収束的な合成経路を立案した.まず,4つのフラグメントをそれぞれ,市販の光学活性ビルディングブロック,または酵素反応などを駆使して高エナンチオ選択的に合成した.次に,4つのフラグメントのうち,2つずつをそれぞれ鈴木宮浦カップリングないしはアルケニルリチウムのアルデヒドへの付加反応を用いて結合し,最後に2つのフラグメントの結合によりスピロケタール前駆体の合成に成功した.このものの保護基の脱保護により速やかにスピロケタール化が進行し,分子右側部位に相当するスピロケタール部位の合成を達成した.本合成経路は,他のグループによって報告されているスピロケタール部位の合成経路より直線工程における工程数が格段に少なく,非常に効率的な合成経路といえる.また,今回合成に成功した左側側鎖部位と右側スピロケタール部位双方を合わせると,ジデムナケタールの炭素数は揃っており(エステル部位等は除く),双方のフラグメントの結合による全合成の達成も近いと考えている.また,スピロケタール部位の合成に関し,現在欧文誌に速報として論文作成中である.

我们研究了由Faulkner等人确定的DIDEM NAKETAL的不对称总合成，该合成具有很高的HIV-1蛋白酶抑制活性，并已研究。首先，研究了左侧链的合成。换句话说，使用对映选择性的互链化反应作为关键反应，手性中心被高度立体地构造，并成功地进行了左侧链的对映选择性合成。接下来，研究了分子右侧的螺旋位点的合成。在这种情况下，将螺旋位点分为四个片段，并开发了高度收敛的合成途径。首先，这四个片段是使用市售的光学活性构建块或酶促反应高度选择性地选择性合成的。接下来，四个片段中的两个分别是使用铃木宫（Suzuki Miyaura耦合或烷基锂与醛与醛的添加反应）结合的，最后两个片段被结合。酮前体成功合成。该产品的保护组的脱身促进了螺旋位点的快速发展，并实现了与右撇子部分相对应的螺旋位点的合成。该合成途径在线性过程中的步骤明显少于其他组报告的螺旋位点的步骤，从而使其成为非常有效的合成途径。此外，当这次成功合成的左侧链位点和右侧螺旋位点时，didemnaketal位点中的碳原子数量均匀（不包括酯位点等），我们认为，通过绑定这两个片段的总体同步是接近的。此外，关于凝固地点的综合，目前正在欧洲杂志上准备一篇论文。

项目成果

Construction of Optically Active Spiroketal by Direct Aldol Reaction

直接羟醛反应构建光学活性螺缩酮

• 发表时间: 2006
• 期刊: Heterocycles (Prof.Trost's 65^<th> birthday special issue) 67
• 作者: Hisanaka Ito;Chie Kawabe;Kazuo Iguchi
• 通讯作者: Kazuo Iguchi