異常アミノ酸含有ペプチド類の全合成と医薬品への展開

含有异常氨基酸的肽的全合成及药品开发

• 批准号: 16790084
• 负责人: 今野 博行
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790084/
• 关键词: 異常アミノ酸; システインプロテアーゼ阻害剤; アジリジン; 固相合成; 立体選択的合成; ペプチド; カテプシンB; 海綿; 不斉合成; 天然有機化合物; カテプシンD; システインプロテアーゼ阻害

異常アミノ酸含有ペプチドであるミラジリジンAとトカラアミドAの全合成ならびにそれらの類縁体合成さらには、カテプシンBに対する阻害能の評価を行った。ミラジリジンAについては昨年、その形式合成の達成を報告したが、今回はさらに一歩押し進め、全合成による天然体を得ることに成功した。これによって海綿からの単離、構造決定が正しいことを証明することができた。最終段階での脱保護にはPLE(porcine liver esterase)を用い、温和な条件下に行うことで、92%という高い収率で天然物を得ることができた。また、システインプロテアーゼであるカテプシンBがミラジリジンAのどの部位と相互作用しているのかを明らかにするために、類縁体を多数合成し、その活性相関研究に展開した。その結果、ビニルアルギニン部分が必須であることを見いだした。また、トカラアミドAについては、アルギニナール部分が不安定であり、アルギニン側鎖であるグアニジド官能基の脱保護が大変困難であった。そこで、無保護という条件で、合成を押し進めることで、その問題を解決することができた。一方で、抗HIV活性を有するカリペルチンAの全合成にも挑戦した。その結果、立体化学が不明であったメトキシチロシン部分の効率的な合成法の確立ならびにその天然体の絶対配置を決定することができた。以上のような結果を今年度は残すことができた。これらの成果は、3年にわたる若手研究(B)に対して、ミラジリジンA、トカラミドAの合成を達成し、活性相関研究に展開できたことは、医薬品創成の足がかりとして当初の目的を達成したことを意味している。しかし、カリペルチンAについては、天然物の立体化学を決定することに終止してしまい、構造活性相関研究という目的を達成することができなかった。若手研究(B)としては終了するが、今後も本研究の発展に努めていきたいと考えている。

Abnormal ア ミ ノ acid containing ペ プ チ ド で あ る ミ ラ ジ リ ジ ン A と ト カ ラ ア ミ ド の A fully synthetic な ら び に そ れ ら の class try body to synthesize さ ら に は, カ テ プ シ ン B に す seaborne る resistance can harm の review 価 を line っ た. ミ ラ ジ リ ジ ン A に つ い て は yesterday, そ の form synthetic の reached を report し た が, today back to は さ ら に A step and し into め, total synthesis に よ る natural body を have る こ と に successful し た. <s:1> れによって sponge ら ら 単 単 separation, structural determination が positive <s:1> とを とを とを proof する とがで とがで た た た. Eventually Duan Jie で の off protection に は PLE (porcine liver esterase) を い, line under the condition of moderate な に う こ と で, 92% と い う high い 収 rate で natural things を must る こ と が で き た. ま た, シ ス テ イ ン プ ロ テ ア ー ゼ で あ る カ テ プ シ ン B が ミ ラ ジ リ ジ ン A の ど の parts と interaction し て い る の か を Ming ら か に す る た め に, class try を most synthetic し, そ の active phase masato study に started し た. そ の results, ビ ニ ル ア ル ギ ニ ン part が must で あ る こ と を see い だ し た. ま た, ト カ ラ ア ミ ド A に つ い て は, ア ル ギ ニ ナ ー ル part が unrest で あ り, ア ル ギ ニ ン side chain で あ る グ ア ニ ジ ド faculties base の が giant - off difficult で あ っ た. そ こ で, unprotected と い で う conditions, synthetic を detain し into め る こ と で, そ の を solve す る こ と が で き た. One side で, the anti-HIV activity を is するカリペ するカリペ チ チ を A <s:1> total synthesis に で fight <s:1> た. そ の results, stereochemistry が unknown で あ っ た メ ト キ シ チ ロ シ ン part の sharper rate な synthesis の establish な ら び に そ の の unique natural body configuration seaborne を decided す る こ と が で き た. The above <s:1> ような results を the す residue for this year す とがで た た た た. こ れ ら の results は, 3 years に わ た る research (B) if the hand に し seaborne て, ミ ラ ジ リ ジ ン A, ト カ ラ ミ ド A の synthetic を reached し masato, active phase study に started で き た こ と は, medical 薬 chuang cheng の foot が か り と し て の original purpose を reach し た こ と を mean し て い る. し か し, カ リ ペ ル チ ン A に つ い て は, natural の stereochemistry を decided す る こ と に termination し て し ま い masato, tectonic activity phase study と い う purpose を reach す る こ と が で き な か っ た. (B) if the hand research と し て は end す る が, future も this study の 発 exhibition に Mr め て い き た い と exam え て い る.

项目成果

Synthetic Studies of Tokaramide A and Miraziridine A Isolated from Marine Sponge Theonella aff. mirabilis.

从海洋海绵 Theonella aff 中分离的托卡酰胺 A 和米拉西啶 A 的合成研究。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Peptide Sciences
• 作者: Konno;H.;Kubo;K.;Makabe;H.;Fujii;N.;Nosaka;K.;Akaji;K.
• 通讯作者: K.

Synthesis of (4R, 15R, 16R, 21S)-and (4R, 15R, 16R, 21S)-rollicosin and squamostolide, and their inhibitory action with bovine heart mitochondeial complex I.

(4R, 15R, 16R, 21S)-和(4R, 15R, 16R, 21S)-rollicosin和squamostolide的合成及其对牛心线粒体复合物I的抑制作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Bioorganic and Medicinal Chemistry 14・9
• 作者: Makabe;H.;Kimura;Y.;Higuchi;M.;Konno;H.;Murai;M.;Miyoshi;H.
• 通讯作者: H.

Genetic regulation mediated by thiamin pyrophosphate-binding motif in Saccharomyces cerevisiae

• DOI: 10.1111/j.1365-2958.2005.04835.x
• 发表时间: 2005-10-01
• 期刊: MOLECULAR MICROBIOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Nosaka, K;Onozuka, M;Akaji, K
• 通讯作者: Akaji, K

First syntheses of Trans-and Cis-dendrochrysanines.

反式和顺式树突的首次合成。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Heterocycles 68・12
• 作者: Konno;H.;Kusumoto;S.;Kanai;S.;Yamahana;Y.;Nosaka;K.;Akaji;K.
• 通讯作者: K.

Evaluations of substrate specificity and inhibition at PR/p3 cleavage site of HTLV-1 protease

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.04.056
• 发表时间: 2006-07-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Naka, Hiromi;Teruya, Kenta;Akaji, Kenichi
• 通讯作者: Akaji, Kenichi