生物活性を有する異常アミノ酸含有ペプチドの合成とペプチドミミックへの展開

含有异常氨基酸的生物活性肽的合成及拟肽的开发

• 批准号: 14771242
• 负责人: 今野 博行
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771242/
• 关键词: 異常アミノ酸; ペプチドミミック; システインプロテアーゼ阻害剤; 全合成; ペンタペプチド; アジリジン; 遷移状態アナログ; 不斉合成; アルドール反応; スタチン; 超原子価試薬

システインプロテアーゼ阻害活性を示す異常アミノ酸含有ペプチドMiraziridine Aの合成とその誘導体合成を検討した。まず異常アミノ酸の効率的な合成法の検討を行った。ビニルアミノ酸についてはグルタミン酸より出発し、Honer-Emmons反応を行った後に、様々なアミノ酸側鎖を導入するルートを採用することによって様々なビニルアミノ酸の合成を達成することができた。本合成は大スケールにも対応可能であり、真に効率的な合成法である。また、光学活性グリシドールを出発原料に用いた方法においても、その合成を達成し、様々なアミノ酸合成に柔軟に対応できるものである。次にスタチン部分に関しては短合成を目指してジアステレオ選択性の向上をおこない、過去の合成法と比較し最も効率的なルートの開発が達成された。すなわち、光学活性金属触媒を用いてベータケトエステルのケトンの還元反応を検討し、基質にとらわれない選択的な触媒を見いだすことができた。さらに不斉アミノヒドロキシル化反応を鍵反応に用いることによって、新規性の高い合成法も開発することに成功した。さらにベータヒドロキシアミノ酸類の合成も合わせて行った。本アミノ酸はシャープレスによって開発された不斉アミノヒドロキシル化反応と不斉ジヒドロキシル化反応を使い分けることによって、高い光学純度で得ることに成功した。次に異常アミノ酸を用いて、縮合反応を検討した。まず、システインプロアーゼに必須と思われるアジリジン、脂溶性アミノ酸、親水性アミノ酸の組み合わせを検討し、トリペプチドライブライリー構築を行った。次にMiraziridine Aの全合成として、Alloc-miraziridine A-Z化合物を合成することに成功した。

シ ス テ イ ン プ ロ テ ア ー ゼ resistance against active を shown abnormal す ア ミ ノ acid containing ペ プ チ ド Miraziridine A の synthetic と そ の induced body to synthesize を beg し 検 た. The な synthesis method of まず abnormal ア ノ ノ ノ acid <s:1> efficiency な 検 検 discusses を and った. ビ ニ ル ア ミ ノ acid に つ い て は グ ル タ ミ ン acid よ り out 発 し, Honer - Emmons 応 を line っ た に, others after 々 な ア ミ ノ acid side chain を import す る ル ー ト を using す る こ と に よ っ て others 々 な ビ ニ ル ア ミ の ノ acid synthesis を reached す る こ と が で き た. This synthesis is a な synthesis method である for 応 possible であ <e:1> and true に efficacy. ま た, optical activity グ リ シ ド ー ル を out 発 に raw material with い た method に お い て も, そ の synthetic を reach し, others 々 な ア ミ ノ acid synthesis に soft に 応 seaborne で き る も の で あ る. Part time に ス タ チ ン に masato し て は short synthetic を refers し て ジ ア ス テ レ オ sentaku sex の upward を お こ な い, comparison of the past の synthesis と し most も sharper rate な ル ー ト の open 発 が reached さ れ た. す な わ ち, optical active metal catalyst を い て ベ ー タ ケ ト エ ス テ ル の ケ ト ン の is yuan against 応 を beg し 検, matrix に と ら わ れ な い sentaku な catalyst を see い だ す こ と が で き た. さ ら に not 斉 ア ミ ノ ヒ ド ロ キ シ ル turn against 応 を key anti 応 に with い る こ と に よ っ て high, new rules の い synthesis も open 発 す る こ と に successful し た. Youdaoplaceholder0 さらにベ タヒドロキシア タヒドロキシア ノ ノ acids <s:1> synthesis さらにベ synthesis わせて line った. This ア ミ ノ acid は シ ャ ー プ レ ス に よ っ て open 発 さ れ た not 斉 ア ミ ノ ヒ ド ロ キ シ ル turn against 応 と not 斉 ジ ヒ ド ロ キ シ ル turn against 応 を make い points け る こ と に よ っ て, high optical purity で い る こ と に successful し た. The に anomaly ア ノ ノ acid を is treated with 応を検 て and condensation reaction 応を検 to obtain た た. ま ず, シ ス テ イ ン プ ロ ア ー ゼ に must と think わ れ る ア ジ リ ジ ン, fat-soluble ア ミ ノ acid, hydrophilic ア ミ み の ノ acid group or わ せ を beg し 検, ト リ ペ プ チ ド ラ イ ブ ラ イ リ ー line build を っ た. Total synthesis of にMiraziridine A と て and を synthesis of Alloc-miraziridine a-z compound する とに とに successful た た.

项目成果

Makabe, H.: "Synthesis of Two Possible Diastereoisomers of Reticulatain-1"Tetrahedron Lett.. 45・5. 973-977 (2004)

Makabe, H.：“Reticulatain-1 的两种可能的非对映异构体的合成”Tetrahedron Lett.. 45・5（2004 年）

Konno, H.: "Structural Revision of Epoxyrollins A and B, Biosynthetic Precursor of Annnonaceous Acetogenins"BioScience, Biotechnology, and Biochemistry. (印刷中). (2003)

Konno, H.：“环氧罗林 A 和 B 的结构修订，安非那斯 Acetogenins 的生物合成前体”《生物科学、生物技术和生物化学》（出版中）。

Koide, T.: "Metal Assisted Stabilization and Probing of Collagenous Triple Helices"Journal of the American Chemical Society. 124・32. 9388-9389 (2002)

Koide, T.：“胶原三螺旋的金属辅助稳定和探测”美国化学会杂志 124・32 9388-9389 (2002)。

今野博行: "自在なβ-シート構築を目指して"ファルマシア. 39・1. 58-59 (2003)

Hiroyuki Konno：“以灵活的β-折叠结构为目标”Pharmacia 39・1（2003）。

Konno, H: "Synthesis and Mitochondrial Inhibition of Dihydroxy-Cohibin A, Non-THF Annonaceous Acetogenin Analogue"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・3. 629-632 (2004)

Konno，H：“二羟基-Cohibin A，非THF Annonaceous Acetogenin类似物的合成和线粒体抑制”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・3（2004）。