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脂質特異的毒素を利用した細胞膜脂質の非対称性の制御と生理機能に関する研究

利用脂质特异性毒素控制细胞膜脂质不对称性和生理功能的研究

基本信息

批准号：
16790073
负责人：
牧野麻美
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

P-糖タンパク質は脂質のフリッパーゼであり、また抗ガン剤の細胞外への排除のポンプである。P-糖タンパク質の活性の亢進による多剤耐性ガン細胞の出現はガン治療における大きな壁になっている。糖脂質合成阻害剤であるD-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol(D-PDMP)はP-糖タンパク質の活性を阻害することにより多剤耐性細胞を抗ガン剤感受性にすることが知られているが、そのメカニズムはわかっていない。私はこのD-PDMPが細胞内に取り込まれた後、エンドソーム・リソソームで、エンドソーム特異的脂質であるリゾビスホスファチジン酸(LBPA)の膜構造をpH依存的に変化させることを見出した。LBPAは細胞にとりこまれた低密度リポタンパク質(LDL)の分解に重要な役割を果たしている。D-PDMP処理した細胞ではLDLの分解が低下し、コレステロールエステルの細胞への蓄積、細胞表面のコレステロール濃度の低下を引き起こした。細胞表面のコレステロールの低下はP-糖タンパク質活性の低下を引き起こし、その結果多剤耐性細胞での抗ガン剤の排除の速度は低下した。われわれの研究によりD-PDMPは細胞のコレステロール代謝を変化させることによりP-糖タンパク質の活性を制御していること、またこの活性はD-PDMPの糖脂質合成活性とは無関係であることが示された(Makino et al. Biochemistry, in press(2006))。

P-glucose タンパク性はlipid のフリッパーゼであり, またanti-ガン剤の extracellular へのexclude のポンプである. The activity of P-glucose glycosides is increased and the resistance of cells is increased. Glycolipid synthesis inhibitor D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol (D- PDMP), the activity of P-glucose glycosides inhibits the resistance of polypeptide-resistant cellsガンsensitivityにすることが知られているが、そのメカニズムはわかっていない. After the private D-PDMP is taken out of the cell, it is specific The membrane structure of lipid lipophilic acid (LBPA) is a pH-dependent pH-dependent membrane structure. LBPA is an important factor in the decomposition of low-density lipoprotein (LDL), which is a cell type. D-PDMP-treated cells reduce the decomposition of LDL and reduce the level of decomposition of LDL. The accumulation of テルの cells and the concentration of のコレステロール on the cell surface are caused by the low concentration. The activity of P-glycoprotein on the cell surface is low, and the activity of P-glycoprotein is low. The result is that the resistance of multi-resistant cells is low. The speed of elimination is low.われわれの Research によりD-PDMP は Cell のコレステロール Metabolism を変化させることによりP-sugar タンパク性のActivity をControl the activity of していること, またこのactivity はD-PDMP のglycolipid synthesis activity とはNo relationship であることが Show された(Makino et al. Biochemistry, in press (2006)).