脂質特異的毒素を利用した細胞膜脂質の非対称性の制御と生理機能に関する研究

利用脂质特异性毒素控制细胞膜脂质不对称性和生理功能的研究

• 批准号: 16790073
• 负责人: 牧野 麻美
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790073/
• 关键词: フリップフロップ; フリッパーゼ; P糖タンパク質; エンドソーム; コレステロール; 脂質ドメイン; 多剤耐性; がん細胞; ホスファチジルエタノールアミン; PIP2; P-糖蛋白質; 糖脂質合成阻害剤; がん

P-糖タンパク質は脂質のフリッパーゼであり、また抗ガン剤の細胞外への排除のポンプである。P-糖タンパク質の活性の亢進による多剤耐性ガン細胞の出現はガン治療における大きな壁になっている。糖脂質合成阻害剤であるD-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol(D-PDMP)はP-糖タンパク質の活性を阻害することにより多剤耐性細胞を抗ガン剤感受性にすることが知られているが、そのメカニズムはわかっていない。私はこのD-PDMPが細胞内に取り込まれた後、エンドソーム・リソソームで、エンドソーム特異的脂質であるリゾビスホスファチジン酸(LBPA)の膜構造をpH依存的に変化させることを見出した。LBPAは細胞にとりこまれた低密度リポタンパク質(LDL)の分解に重要な役割を果たしている。D-PDMP処理した細胞ではLDLの分解が低下し、コレステロールエステルの細胞への蓄積、細胞表面のコレステロール濃度の低下を引き起こした。細胞表面のコレステロールの低下はP-糖タンパク質活性の低下を引き起こし、その結果多剤耐性細胞での抗ガン剤の排除の速度は低下した。われわれの研究によりD-PDMPは細胞のコレステロール代謝を変化させることによりP-糖タンパク質の活性を制御していること、またこの活性はD-PDMPの糖脂質合成活性とは無関係であることが示された(Makino et al. Biochemistry, in press(2006))。

P-carbohydrate

项目成果

D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol alters cellular cholesterol homeostasis by modulating the endosome lipid domains

• DOI: 10.1021/bi052104y
• 发表时间: 2006-04-11
• 期刊: BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.9
• 作者: Makino, A;Ishii, K;Kobayashi, T
• 通讯作者: Kobayashi, T

Selective incorporation of docosahexaenoic acid to lysobisphosphatidic acid in cultured THP-1 macrophages.

在培养的 THP-1 巨噬细胞中选择性地将二十二碳六烯酸掺入溶血双磷脂酸。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Lipids 41
• 作者: Tomohiro Hayakawa;Keiko Gengyo-Ando;Nelly Besson
• 通讯作者: Nelly Besson

Recognition of sphingomyelin by lysenin and lysenin-related proteins

• DOI: 10.1021/bi049561j
• 发表时间: 2004-08-03
• 期刊: BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.9
• 作者: Kiyokawa, E;Makino, A;Kobayashi, T
• 通讯作者: Kobayashi, T

Inhibition Mechanism of Dlac-Acetogenins : A Novel Type of Inhibitors of Bovine Heart Mitochondrial Complex I

Dlac-Acetogenins 的抑制机制：一类新型牛心脏线粒体复合物 I 抑制剂

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochemistry 44
• 作者: 吉成浩一;佐藤健志;沖野奈央;菅谷純子;三輪匡男;Nelly Besson;Asai Makino;Etsuko Kiyokawa;Naoya Ichimaru
• 通讯作者: Naoya Ichimaru

Distribution and transport of cholesterol-rich membrane domains monitored by a membrane-impermeant fluorescent polyethylene glycol-derivatized cholesterol

• DOI: 10.1074/jbc.m313568200
• 发表时间: 2004-05-28
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Sato, SB;Ishii, K;Kobayashi, T
• 通讯作者: Kobayashi, T