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リソソームカテプシンD欠損に基づくオートファジー促進機構の解析

基于溶酶体组织蛋白酶D缺乏的自噬促进机制分析

基本信息

批准号：
16790125
负责人：
柴田昌宏
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790125/
关键词：
オートファジーカテプシンD カテプシンB カテプシンL カテプシン LC3

项目摘要

細胞内で古くなったオルガネラや構造タンパク質、あるいは不溶性のタンパク質などの「長寿命タンパク質」はリソソーム・オートファジー系によって非特異的に分解され、その分解産物は細胞によって再利用される。この過程ではタンパク質加水分解酵素であるカテプシンB、D、Lが主要な役割を果たす。オートファジーは、酵母からヒトまで真核生物に普遍的に保存された現象であり、細胞内の古くなった構造物を一部の細胞質と共に非特異的に取り囲むことでオートファゴソームを形成し、そこに小胞輸送された(あるいはリソソームと癒合することで)リソソーム酵素が加わり分解が進む現象である。多くの神経変性疾患では神経細胞に封入体が観察され、それが神経細胞の死に関与し、封入体を速やかに除去することが神経細胞の死の回避につながる可能性が指摘されている。封入体はユビキチン・プロテアソーム系の異常で形成されると考えられているが、最近オートファジーを抑制することによって封入体が蓄積することが明らかになった。本年度は、カテプシンDノックアウトマウスとカテプシンB・Lダブルノックアウトマウスの中枢神経系での解析を行い、両マウスともリソソーム蓄積症のモデルマウスであることを示し、オートファジーがその病因に大きく関与していることを示した(Am J Pathol. 167(6):1713-28.)。すなわち、オートファジーを促進する因子として、カテプシンD欠損により分解されない物質がリソソームに残るが、それらの非分解産物がオートファジーを促進することが分かった。カテプシンD欠損マウス脳よりリソソームを単離精製し、プロテオーム解析を行った。その中からいくつかの陽性スポットを見つけた。

Intracellular で ancient くなったオルガネラや tectonic タンパク qualitative, あるいは insoluble のタンパク qualitative などの "long life タンパク mass" はリソソーム · オートファジー department によってに decomposition of nonspecific され, その decomposition product は cells によって reuse される. The process of <s:1> タタタパパパパ the addition of water decomposing enzymes in the cassin であるカテプシ <s:1> B, D, Lが mainly な fruit をたす. オートファジーは, yeast からヒトまで eukaryotes に common に save された phenomenon であり, intracellular の ancient くなった structure を a の cytoplasm と altogether に nonspecific に take り囲むことでオートファゴソームをし, そこに vesicular transport された (あるいはリソソームと healing することで) リソソーム leaven The factor が plus わわわ decomposes が into む phenomenon である. More くの経 god - disorder では god sealed に経 cells が観 examine され, それが god の経 cells die に masato and し, seal in body を speed やかに remove することが god の経 cells die の avoid につながる possibility が blame されている. Seal in body はユビキチン · プロテアソーム is の abnormal で form されると exam えられているが, recently オートファジーを inhibit することによって seal in body が accumulation することが Ming らかになった. は this year, カテプシン D ノックアウトマウスとカテプシン b. L ダブルノックアウトマウスの central god 経 department での parsing をい, struck マウスともリソソーム accumulation syndrome のモデルマウスであることをし, オートファジーがその causes に big きく masato and していることを shown した (Am J Pathol. 167(6):1713-28. すなわち, オートファジーを promote する factor として, カテプシン D owe loss により decomposition されない material がリソソームに residual るが, それらの the decomposition product がオートファジーを promote することが points かった. Youdaoplaceholder0 リソソ D underloss カテプシウス脳よリソソリソソムを単ムを単 separation refinement カテプシ, プロテ <s:1> ムム analysis を lines った. In そそそ, スポットをらくくスポットを <s:1> <s:1> is positive スポットを see スポットをけたけた.