ErbBファミリーの二量体形成におけるN型糖鎖の機能

N-聚糖在 ErbB 家族二聚体形成中的功能

• 批准号: 16790167
• 负责人: 高橋 素子
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790167/
• 关键词: N-glycan; ErbBファミリー; EGFR; ErbB2; ErbB3; dimerization; autophophorylation; glycosylation; ErbB family; autophosphorylation

N型糖鎖は、タンパクの構造や可塑性、親水性を変化させ、その機能を修飾することが明らかとなっているが、シグナル分子における役割はいまだ明確ではない。本研究ではモデルの糖タンパクとしてErbBファミリーを選び、その二量体形成におけるN型糖鎖の役割を検討した。EGFRでは、そのドメインIIIの糖鎖のうち、Asn420に付加する糖鎖を失うとリガンド非依存性に二量体を形成することがわかっている。ドメインIIIの構造がEGFRと比較的似ているErbB3で、EGFRのAsn420に相当するAsn418をGlnに変えN型糖鎖の付加部位を欠失させると、やはりリガンド非依存性に二量体を形成することがわかった。このN418Q変異ErbB3をErbB2と共発現させた細胞では、Erkのリン酸化が著明に上昇し、ErbB3ホモ二量体のみならずErbB2-ErbB3のヘテロ二量体形成も増加することがわかった。さらに、この下流のシグナルの増強により足場非依存性の増殖能を獲得すること、ヌードマウスにおける腫瘍形成能が著しく上昇することが明らかとなった。一方、ErbB2においてはドメインIIIにN型糖鎖の付加部位は存在しないが、EGFRのAsn420、ErbB3のAsn418に相当する部位に糖鎖の付加部位を導入したG449N変異ErbB2では、リガンド非依存性の二量体形成が減少することがわかった。ErbB2の立体構造は、EGFRやErbB3にリガンドが結合したときの構造に近いことが報告されている。今後、EGFRやErbB3ではドメインIIIの糖鎖を除くとリガンドが結合したときと近い立体構造をとること、またErbB2ではドメインIIIの糖鎖がないことがリガンド非依存性の二量体形成や細胞の増殖能といった癌原性を示す原因になっていることを証明したい。

N type lock は sugar, タ ン パ ク の tectonic や plasticity, hydrophilic を variations change さ せ, そ の function を modified す る こ と が Ming ら か と な っ て い る が, シ グ ナ ル molecular に お け る service cut は い ま だ clear で は な い. This study で は モ デ ル の sugar タ ン パ ク と し て ErbB フ ァ ミ リ ー を び, そ の quantity body to form two に お け る N type cutting sugar lock の service を beg し 検 た. EGFR で は, そ の ド メ イ ン III の sugar lock の う ち, Asn420 に plus す る sugar lock を lost う と リ ガ ン ド non dependency を に 2 quantity body formation す る こ と が わ か っ て い る. ド メ イ ン III の tectonic が EGFR と comparison of て い る ErbB3 で, EGFR の Asn420 に quite す る Asn418 を Gln に - え N sugar の pay plus lock parts を owe lost さ せ る と, や は り リ ガ ン ド non dependency を に 2 quantity body formation す る こ と が わ か っ た. こ の N418Q - different ErbB3 を ErbB2 と 発 now total さ せ た cells で は, Erk の リ ン acidification が Ming に rise し, ErbB3 ホ モ 2 quantity body の み な ら ず ErbB2 - ErbB3 の ヘ テ ロ quantity body to form two も raised plus す る こ と が わ か っ た. さ ら に, こ の obscene の シ グ ナ ル の raised strong に よ り not enough field dependence の raised colonization can get す を る こ と, ヌ ー ド マ ウ ス に お け る swollen sores formation can が し く rise す る こ と が Ming ら か と な っ た. Side, ErbB2 に お い て は ド メ イ ン III に N sugar の pay plus lock parts exist は し な い が, EGFR の Asn420, ErbB3 の Asn418 に quite す る parts に sugar の pay plus lock parts を import し た G449N - different ErbB2 で は, リ ガ ン ド not quantity body form が reduce dependence の second す る こ と が わ Youdaoplaceholder0 った. ErbB2 の three-dimensional structure は, EGFR や ErbB3 に リ ガ ン ド が combining し た と き の tectonic に nearly い こ と が report さ れ て い る. In the future, EGFR や ErbB3 で は ド メ イ ン III の sugar lock を except く と リ ガ ン ド が combining し た と き と nearly い three-dimensional structure を と る こ と, ま た ErbB2 で は ド メ イ ン III の sugar lock が な い こ と が リ ガ ン ド non dependency の cell formed by the two quantity body や の rights can yield と い っ た carcinoma former sex を shown す reason に な っ て い る こ と を Prove that た た.

项目成果

Acrolein induces Hsp72 via both PKCd/JNK and calcium signaling pathways in human umbilical vein endothelial cells

丙烯醛通过人脐静脉内皮细胞中的 PKCd/JNK 和钙信号通路诱导 Hsp72

• 发表时间: 2005
• 期刊: Free Radic Res. 39
• 作者: Misonou Y.;Takahashi M.et al.
• 通讯作者: Takahashi M.et al.

The internalization and metabolism of 3-deoxyglucosone in human umbilical vein endothelial cells

3-脱氧葡萄糖醛酮在人脐静脉内皮细胞中的内化和代谢

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Biochem., 139
• 作者: Sakiyama H.;Takahashi M.;et al.
• 通讯作者: et al.

Overexpression of mutated Cu,Zn-SOD in neuroblastoma cells results in cytoskeltal change

神经母细胞瘤细胞中突变 Cu,Zn-SOD 的过度表达导致细胞骨架变化

• 发表时间: 2005
• 期刊: Am.J.Physiol.Cell Physiol. 288
• 作者: Takamiya R.;Takahashi M.et al.
• 通讯作者: Takahashi M.et al.

未来を拓く糖鎖科学

糖科学开启未来

• 发表时间: 2005
• 作者: Kato;D;Nakagawa M;Y.Yamaguchi et al.;H.Sasakawa et al.;S.Tashiro et al.;M.Kawasaki et al.;M.Nakasako et al.;M.Akutsu et al.;S.Tashiro et al.;加藤晃一 他;神谷由紀子 他;山口芳樹 他;山口芳樹
• 通讯作者: 山口芳樹

Loss of core fucosylation of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 impairs its function, leading to the upregulation of serum levels of insulin-like growth factor-bindgin protein 3 in Fut8^<-/-> mice

低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 核心岩藻糖基化的缺失会损害其功能，导致 Fut8^<-/-> 小鼠中胰岛素样生长因子结合蛋白 3 的血清水平上调

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Biochem (in press)
• 作者: Lee SH.;Takahashi M.;et al.
• 通讯作者: et al.